EGFR抑制劑聯合放療治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果及其皮疹發生與生存時間的關系

柴麗敏，郝志英

肺癌是對全球人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占肺癌患者總數的80%左右，臨床約2/3的NSCLC患者確診時已發展至晚期，錯失手術根治的最佳時機[1]。放化療是治療晚期NSCLC的主要手段，對NSCLC的近期療效較好，但未能延長患者長期生存時間，加之化療藥物的毒性及不良反應大，部分患者不愿接受化療，同時單純放療對晚期NSCLC患者的治療效果不佳[2-3]。因此，尋找治療晚期NSCLC的最佳方案對延長患者生存時間極為重要。表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)是治療晚期NSCLC的常用靶向藥物，尤其對腺癌、不吸煙及女性患者的治療效果更明顯，但仍存在以皮疹為主的不良反應[4]。本研究探討表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)抑制劑聯合放療治療晚期NSCLC患者的臨床效果及其與皮疹發生和預后生存的關系，以期為延長晚期NSCLC患者生存時間提供參考依據，現分析如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月—2017年2月我院收治的符合納入及排除標準的92例晚期NSCLC，根據治療方法的不同，分為觀察組(n=50)與對照組(n=42)。納入標準：①經臨床及組織病理學檢查診斷為晚期NSCLC；②無法行手術治療；③臨床資料與隨訪記錄完整；④至少有1個可測量病灶。排除標準：①年齡<18歲；②伴有嚴重肝腎代謝功能障礙；③放療不耐受；④預計生存期≤3個月；⑤有EGFR抑制劑相關藥物過敏史或不耐受；⑥已使用EGFR抑制劑相關藥物治療。觀察組男32例，女18例；年齡23～74(52.37±5.24)歲；病程1～5(3.61±0.47)年；病理類型為腺癌41例，鱗癌9例；TNM分期為Ⅲb期3例，Ⅳ期47例；腫瘤直徑1.2～6.5(4.63±0.51)cm；腫瘤部位為上中葉29例，下葉21例；有吸煙史39例。對照組男28例，女14例；年齡26～75(53.12±5.36)歲；病程1～6(3.66±0.43)年；病理類型為腺癌36例，鱗癌6例；TNM分期為Ⅲb期2例，Ⅳ期40例；腫瘤直徑1.0～7.0(4.51±0.56)cm；腫瘤部位為上中葉26例，下葉16例；有吸煙史34例。兩組性別、年齡、病程、病理類型、TNM分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者和(或)其家屬對本研究知情同意且簽署知情同意書。

1.2治療方法 對照組行單純放療，即采用單純三維適形放療，利用直線加速器6 MV-X治療，對原發病灶進行常規放療，每次2 Gy，每周5次，放療劑量達40 Gy后復查胸部CT，并逐漸加量照射(每次2 Gy)，總劑量60～64 Gy，若期間出現不能耐受情況則停止加量，同時對患者正常器官進行保護性照射，具體照射劑量為脊髓45 Gy，腦干、垂體與視神經54 Gy，額葉60 Gy，其中肺內轉移者照射劑量為36～60 Gy，每次2 Gy，每周5次；腦轉移者照射劑量為40 Gy，每次2 Gy，每周5次；骨轉移者照射劑量為30 Gy，每次2 Gy，每周5次。在對照組治療的基礎上，觀察組32例口服吉非替尼(英國Astra Zeneca UK Limited，國藥準字J20100014)250 mg/d，18例口服鹽酸厄洛替尼(德國Roche Registration GmbH，國藥準字J20120060)150 mg/d。兩組均在腫瘤進一步發展或出現不耐受不良反應時停止治療，隨訪時間截至2019年2月。

1.3觀察指標 ①評估治療后3個月的臨床效果，參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準[5]，分為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、疾病穩定(stable disease， SD)與疾病進展(progression disease， PD)。客觀有效=CR+PR。②檢測治療前與治療后3個月的血清相關指標，即清晨采集空腹靜脈血5 ml，離心并留取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清轉化生長因子-α(transforming growth factor-α， TGF-α)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)、細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1)水平，TGF-α、CEA試劑盒購自英國Abcam公司，CYFRA21-1試劑盒購自北京科瑞美科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。③觀察治療期間皮疹發生情況及觀察組皮疹發生與生存時間的關系，即根據美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準(5.0版)[6]將皮疹分為4級：Ⅰ級：不需治療；Ⅱ級：需要治療；Ⅲ級：伴疼痛、潰瘍、脫皮、毀容；Ⅳ級：死亡。④記錄治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床治療效果比較 兩組治療后3個月客觀有效率比較差異有統計學意義(χ2=4.543，P=0.033)，見表1。

2.2血清相關指標比較 兩組治療前血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組治療后3個月比較，觀察組治療后3個月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平降低，差異有統計學意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后3個月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平降低，差異有統計學意義(對照組：t=6.522、P<0.001，t=18.148、P<0.001，t=7.106、P<0.001；觀察組：t=13.400、P<0.001，t=37.667、P<0.001，t=13.205、P<0.001)。見表2。

表1 采用不同治療方法的晚期非小細胞肺癌兩組治療后3個月臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同治療方法的晚期非小細胞肺癌兩組治療前后血清相關指標比較

2.3皮疹發生情況比較 治療期間，觀察組出現痤瘡樣皮疹20例，粟粒樣皮疹5例，其中面部9例，頭皮6例，頸部5例，四肢3例，胸背部2例；對照組出現痤瘡樣皮疹5例，粟粒樣皮疹3例，其中胸腹部5例，面部2例，四肢1例。治療期間，兩組Ⅰ級皮疹發生率及皮疹總發生率比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4有無皮疹發生行EGFR抑制劑聯合放療晚期NSCLC患者生存時間比較 根據治療期間有無皮疹發生，將觀察組分為皮疹亞組與無皮疹亞組。Kaplan-Meier分析顯示，皮疹亞組生存時間為12～36(22.14±1.47)個月，無皮疹亞組生存時間為9～32(17.98±1.53)個月，兩組比較差異有統計學意義(t=9.803，P<0.001)。見圖1。

表3 采用不同治療方法的晚期非小細胞肺癌兩組治療后3個月皮疹發生情況比較[例(%)]

2.5不良反應發生情況 治療期間，觀察組發生惡心嘔吐4例，腹瀉、肝功能損傷各2例，腎功能損傷1例，不良反應總發生率18.00%(9/50)；對照組發生腹瀉、惡心嘔吐各3例，口干癥1例，不良反應總發生率16.67%(7/42)。治療期間，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.048，P=0.827)。治療期間，兩組不良反應均經對癥治療后好轉。

3 討論

肺癌是全世界發病率與病死率最高的惡性腫瘤之一，男性發病率高于女性，與吸煙、空氣污染密切相關[7]。NSCLC是肺癌最常見類型，早期無明顯癥狀，分化慢，轉移晚，超過70%的患者確診時已處于病情晚期，中位生存時間短，治愈率極低，嚴重威脅患者生活質量及生命健康[8]，加之其發病機制較復雜，增加了治療難度，已成為臨床治療難點。

EGFR是一種膜受體，存在于上皮細胞中，過度表達可造成正常細胞凋亡機制異常，使細胞增殖失控，導致細胞惡性增殖[9]。EGFR是NSCLC常見驅動基因，可成為臨床治療的一個重要靶點。EGFR-TKI是臨床治療晚期NSCLC的常用藥物，通過抑制EGFR活化而阻礙腫瘤生長，其中吉非替尼、厄洛替尼等是臨床常用藥，治療NSCLC的效果較好，尤其對EGFR基因突變的NSCLC患者治療效果更為突出，已成為一線治療藥物[10-11]。放療是晚期NSCLC常用治療方法，特別是對化療藥物不耐受患者，放療是延長其生存時間的重要手段。本研究結果顯示，觀察組治療后3個月客觀有效率明顯高于對照組，與蘇文利等[12]研究結果一致。提示EGFR抑制劑聯合放療治療晚期NSCLC具有顯著效果，推測可能是放療通過高劑量射線誘導細胞磷酸化，進而活化EGFR-TKI，同時吉非替尼或厄洛替尼的使用進一步抑制了腫瘤細胞生長，改善患者癥狀。

TGF-α是EGFR配體，其水平對晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療效果及預后有較高的預測價值[13]。CEA為最早用于NSCLC早期診斷、療效評定及預后評估的腫瘤標志物[14]。CYFRA21-1是診斷惡性腫瘤常用的腫瘤標志物之一，在NSCLC患者中呈高水平表達，其表達水平越高表示腫瘤惡性程度越高，預后越差[15]。本研究結果顯示，治療后3個月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平兩組均低于本組治療前，且觀察組低于對照組，與孫宇晶等[16]報道結果一致，提示EGFR抑制劑聯合放療治療晚期NSCLC可降低血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平。

EGFR具有刺激表皮細胞生長、抑制炎癥反應、促進創面愈合的作用，而EGFR-TKI靶向治療時可能引起細胞生長抑制并使其提前分化，常伴隨炎癥反應，致使角質細胞凋亡，同時對皮膚有較強的毒性刺激，引發皮疹[17]。本文結果發現，觀察組皮疹總發生率高于對照組，提示EGFR抑制劑聯合放療治療晚期NSCLC患者的皮疹發生率較高，推測對照組少數患者發生皮疹可能因為放射線穿過皮膚，在照射范圍內出現局部皮膚發紅、發黑，進而發生增生、破損現象。Brahmer等[18]研究報道，采用厄洛替尼治療NSCLC患者時，隨著厄洛替尼用藥劑量的增加，皮疹發生率升高，且皮疹分級越高患者存活率越高。本文Kaplan-Meier分析顯示，皮疹亞組的生存時間長于無皮疹亞組，與Vaubel等[19]研究結果一致，提示EGFR抑制劑聯合放療治療晚期NSCLC患者時，出現皮疹患者的生存時間長于無皮疹患者，表明皮疹發生可作為EGFR抑制劑治療效果的預測因子。因此，在臨床應用中，為使藥物發揮更好療效，延長患者生存時間，對此類患者還應針對皮疹不同分級做好相應皮膚護理，但關于EGFR抑制劑引起皮疹的具體作用機制尚未明確，仍需后期臨床進行深入研究。此外，本文兩組治療期間不良反應總發生率比較差異無統計學意義，可見服用EGFR抑制劑未明顯增加不良反應。

綜上所述，EGFR抑制劑聯合放療治療晚期NSCLC患者具有較高臨床價值，可降低血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平，提高皮疹發生率，且皮疹發生率高的患者生存時間延長。然而，本研究尚存在不足之處，如研究對象少、未對EGFR基因突變患者進行分組研究、觀察組未采用同一種EGFR抑制劑等，故研究結果尚需進一步驗證。