苦碟子聯合低分子肝素預防老年下肢骨折患者術后下肢深靜脈血栓的療效探討

焦甲勛，朱小麗，索娜，靳憲輝△，張慶勝，崔勝杰

下肢骨折時機體處于應激狀態，術后患者活動長期受限、患肢腫脹，致使下肢靜脈血管擴張、血流變慢、回流受阻，血液多呈高凝狀態，導致下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）的發生率較高［1］。研究顯示，下肢骨折患者行膝、髖關節置換術和髖部骨折內固定術等骨科大手術后若不用抗凝藥物預防血栓，DVT發生率為40%～70%，行抗凝預防者DVT發生率為25%～30%［2］。《2016 年中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》建議對骨科大手術患者使用低分子肝素以預防DVT，但對于老年（≥60歲）下肢骨折患者并未明確給出建議。研究顯示，下肢骨折患者經過積極的抗凝預防后DVT發生率可降至12.4%［3］；而老年下肢骨折患者組織修復能力差，高齡是DVT發生的危險因素之一［4］。白文斌等［5］證實，苦碟子聯合利伐沙班能夠有效預防膝關節術后DVT 的發生。本研究旨在探討苦碟子注射液聯合低分子肝素預防老年下肢骨折術后DVT 形成的療效及機制，以期為有效預防老年下肢骨折患者DVT的發生提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年1 月—2019 年1 月于哈勵遜國際和平醫院就診的年齡≥60 歲的老年下肢骨折患者120 例，術前彩超診斷除外DVT 形成者。按隨機數字表法分為對照組（n=58）及試驗組（n=62）。DVT診斷標準：患肢局部疼痛劇烈、腫脹，皮膚呈現暗紅或青紫，皮膚溫度明顯增高；體征為Homan 征、Luke’s 征或 Neuhof 征陽性；彩色多普勒超聲示存在血栓征象，并以此為確診標準［5］。2組性別、年齡及骨折部位構成差異無統計學意義，具有可比性，見表1。所有入組患者均簽訂知情同意書，自愿參加本研究。治療方案經本院醫學倫理委員會審核通過。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2組基本資料比較

1.2 排除標準 （1）有凝血功能障礙（血小板＜100×109/L，凝血酶原活動度＜0.6）。（2）既往有下肢血管疾病或靜脈血栓病史者。（3）有血液、心肺及自身免疫方面的疾病以及肝、腎功能嚴重不全者。（4）2周內服用過抗凝相關藥物者。

1.3 治療方法 所有患者均參照文獻［6］采用物理手段預防血栓形成。對照組術后12 h皮下注射低分子肝素（河北常山生化藥業）4 100 IU/d，每日1次；試驗組在對照組的基礎上加用苦碟子注射液（通化華夏藥業，20 mL/支）40 mL+生理鹽水250 mL，靜脈滴注，每日1次，2組均治療14 d。

1.4 觀察指標 監測患者術前及術后7 d的血液流變學指標（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度）、D-二聚體、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8 水平。采取數字疼痛量表（NRS-10）［7］測定患者術后1、3、5及7 d的疼痛程度。所有患者均于術前、術后3 d及術后7 d 測量并計算患肢與健肢大腿周徑差（髕骨上緣15 cm處）及小腿周徑差（髕骨下緣15 cm處）。對所有患者術后均進行30 d的每日隨訪（包括住院期間查房隨訪及出院后電話隨訪），統計DVT 發生率。觀察并記錄患者住院治療過程中的不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，2 組間比較用t檢驗，組內治療前后比較用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，2 組間比較用WilcoxonU檢驗，重復測量資料用FriedmanH檢驗。計數資料以例（%）或例表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血液流變學指標及D-二聚體比較 術前，2 組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、D-二聚體差異均無統計學意義；而術后7 d，試驗組較對照組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及D-二聚體均降低（P＜0.05）。2 組術后7 d 全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較術前降低，而D-二聚體較術前升高（P＜0.01），見表2。

2.2 2 組凝血功能比較 術前及術后7 d，2 組PT、APTT差異均無統計學意義。2組術后7 d的PT均較術前升高（P＜0.01）；試驗組術后7 d的APTT較術前降低（P＜0.01），但對照組術后7 d的APTT與術前比較差異無統計學意義，見表3。

2.3 2 組炎性因子比較 術前，2 組TNF-α、IL-6、IL-8 差異無統計學意義，術后 7 d 的 TNF-α、IL-6、IL-8水平均較術前降低（P＜0.01）；而術后7 d，試驗組TNF-α、IL-6、IL-8 均較對照組降低（P＜0.01），見表4。

Tab.2 Comparison of hemorheology and D-dimer results between the two groups of patients表2 2組血液流變學及D-二聚體比較

Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients表4 2組炎性因子比較

2.4 2 組疼痛評分比較 術后1 d，2 組疼痛評分差異無統計學意義，而術后3 d、5 d及7 d，試驗組疼痛評分均較對照組降低（P＜0.01），見表5。

Tab.5 Comparison of pain scores between the two groups of patients表5 2組疼痛評分比較 （分）

2.5 2 組患側與健側大腿及小腿周徑差比較 術前，2 組患側與健側大腿及小腿周徑差無統計學意義，而術后3 d及7 d，試驗組患側與健側大腿及小腿周徑差均較對照組減小（P＜0.01）。術后3 d，2組內患側與健側大腿及小腿周徑差均較術前增加（P＜0.05）。術后7 d，2組內患側與健側大腿及小腿周徑差均較術前及術后3 d減小（P＜0.05），見表6。

2.6 2組DVT發生率及不良事件發生率比較 對照組DVT 發生率13.79%（8/58）高于試驗組3.23%（2/62），差異有統計學意義（χ2=4.381，P＜0.05）。治療期間，2組均未出現嚴重的不良反應。其中，對照組發生牙齦出血1 例；皮下瘀斑1 例，試驗組發生皮疹1 例，牙齦出血2 例。2 組不良反應發生率差異無統計學意義（3.45%vs.4.84%，χ2=0.145，P＞0.05）。

3 討論

下肢DVT 會進一步導致肢體腫脹、活動受限，嚴重者可能會造成殘疾。早期DVT 患者若未得到及時的治療可導致肺栓塞，甚至死亡。高齡（≥60歲）、骨科大手術、術后肢體制動、長期臥床、血液高凝狀態等均為DVT 發生的高危因素［8］。研究顯示，DVT患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較未發生DVT 的患者顯著上升，血流動力學的改變能夠造成下肢靜脈血流循環障礙，導致DVT 發生率升高［9］。促炎因子中的TNF-α、IL-6、IL-8通過對纖溶過程及血栓調節素產生抑制作用，觸發或促進DVT形成，增加DVT形成風險［10］。血漿中D-二聚體可以反映體內凝血狀態，D-二聚體的持續上升提示下肢骨折患者并發DVT可能性升高［11］。因此，改善患肢腫脹程度、血液流變學指標、降低D-二聚體水平、減輕機體炎癥反應是預防DVT 發生的重要環節。

Tab.6 Comparison of circumference differences of fracture and healthy thigh and shank between the two groups of patients表6 2組患肢與健肢大腿及小腿周徑差比較

苦碟子注射液含有腺嘌呤核苷、黃酮、萜類、生物堿、木脂素等，具有清熱解毒、活血化瘀的作用［12］。研究顯示，苦碟子能夠改善腦梗死患者的微循環和血液高凝狀態，降低血小板聚集及血液黏度，減輕機體的炎癥反應等［13］。低分子肝素通過增強抗凝血酶Ⅲ的作用，起到抗血栓的效果，而且低分子肝素還能改善患者血液的高凝狀態及血液流變學，降低凝血因子的活性，從而有效預防老年患者髖部骨折手術后DVT的發生［14］。但是，苦碟子注射液聯合低分子肝素預防老年下肢骨折術后DVT 的效果研究較少。本研究顯示，2 組術后7 d 的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、TNF-α、IL-6、IL-8 較術前降低，而試驗組較對照組下降更明顯，表明2 種治療方案均能改善老年下肢骨折術后患者的血液流變學及炎癥反應，但苦碟子注射液聯合低分子肝素組更具有優勢。2組術后7 d的PT、APTT差異無統計學意義，術后PT較術前均升高，試驗組APTT較術前降低，但是均在正常參考值范圍內，表明2 種治療方案均未增加患者的出血風險。2 組術后7 d 的D-二聚體均較術前升高，表明患者可能因為手術創傷、麻醉、肢體制動等因素導致血液處于高凝狀態，試驗組較對照組D-二聚體低，提示苦碟子注射液聯合低分子肝素降低D-二聚體更有效。術后3 d，2組患肢與健肢大腿及小腿周徑差均較術前增加，可能原因是患者手術及術后肢體制動，靜脈回流受阻，患肢腫脹明顯；而術后7 d，2組患側與健側大腿及小腿周徑差均較術前減小，且試驗組較對照組減小更明顯，表明術后7 d 2 組的腫脹程度均減輕，提示2 種治療方案均能夠改善患者的靜脈血流狀態，但苦碟子注射液聯合低分子肝素在術后改善靜脈血流狀態、消除肢體腫脹方面效果更明顯。試驗組的DVT 發生率低于對照組，且2組不良反應發生率差異無統計學意義，提示苦碟子注射液聯合低分子肝素在降低下肢骨折術后DVT 發生率方面療效顯著，并未增加不良反應。同時術后3 d、5 d及7 d試驗組疼痛評分均較對照組降低，再次證實了苦碟子注射液能夠降低患者術后疼痛。

綜上所述，苦碟子注射液聯合低分子肝素組能夠更有效地預防老年下肢骨折術后DVT 的發生，該方案能夠更有效地降低術后血液流變學和炎性因子的水平，減輕肢體腫脹，減少致DVT 發生的風險因素，而且苦碟子注射液聯合低分子肝素組在改善患者術后疼痛方面具有更明顯的優勢，值得臨床進一步推廣應用。