郭勇辨證治療胰腺癌用藥規(guī)律分析

孔燕妮 郭 勇（指導(dǎo)）

郭勇教授系浙江省名中醫(yī)、全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗傳承指導(dǎo)老師，從事中西醫(yī)腫瘤臨床診療工作近四十載。其主張中醫(yī)治療腫瘤“四階段論”，即圍手術(shù)期、輔助治療期、隨訪期、姑息期四個階段[1]。胰腺癌是惡性程度高、發(fā)病隱匿、進展較快、預(yù)后較差的消化道腫瘤，對放化療均不太敏感，5 年生存率僅2%～9%[2]。郭勇教授在腫瘤分階段論治基礎(chǔ)上辨證求因，形成獨具特色的胰腺癌診療思路，臨床療效顯著。本文運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對郭勇教授診治胰腺癌的病例資料進行統(tǒng)計分析，并結(jié)合臨床實踐研析和總結(jié)其學(xué)術(shù)經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年5 月1 日—2020 年4月30 日郭勇教授于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖濱院區(qū)每周二、四診治的胰腺癌患者53 例，168 診次。其中男28 例，年齡（63.86±9.90）歲，女25 例，年齡（65.12±7.73）歲，胰頭癌20 例、胰頸癌7 例、胰體癌8 例、胰尾癌18 例。并通過跟診抄方獲得完整的病案資料。

1.2 納入標準 （1）經(jīng)穿刺或手術(shù)病理確診為胰腺癌患者；（2）未獲得病理，但根據(jù)臨床癥狀、實驗室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)可臨床診斷為胰腺癌患者；（3）年齡、性別不限。

1.3 排除標準 （1）伴有其他原發(fā)性惡性腫瘤者；（2）伴有嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）不愿積極配合者；（4）病案資料（包括主訴、現(xiàn)病史、既往史、舌脈、疾病診斷、中醫(yī)證型、用藥及用量等）記錄不完善者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 將所有收集的病案資料錄入到“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5“中，建立數(shù)據(jù)庫。利用“統(tǒng)計報表”中的統(tǒng)計功能和“數(shù)據(jù)分析”中嵌入的關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘功能展開研究。具體包括對證型、證候及藥物的頻次頻率進行統(tǒng)計分析，并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進行組方規(guī)律分析，以及基于“熵聚類”和“改進的互信息法”進行新方分析[3]。

2 結(jié)果

2.1 證型、證候及藥物頻次分析 在168 診次病案資料中，共出現(xiàn)各類證型5 種，高頻證候5 種，藥物76 種。其中證型頻次由高到低依次為熱證、濕熱內(nèi)蘊證、肝郁脾虛證、脾氣不足證、氣陰兩虛證，舌質(zhì)偏紅、胃納欠佳、泄瀉、腹痛、黃疸為高頻證候，絞股藍、蛇六谷、豆蔻、炒白芍、藤梨根、炒麥芽、八月扎、太子參、生玉竹、郁金、干蘆根、五味子、麥冬、丹皮、柴胡、炒黃芩、貓爪草、炒米仁為高頻藥物（頻率＞25%），包括8 味核心藥物炒太子參、炒白芍、絞股藍、蛇六谷、藤梨根、豆蔻、八月扎、炒麥芽。見表1-3。

2.2 高頻次藥物組合與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 結(jié)果顯示，處方中常用藥物組合共20 個，其中2 味藥的組合有12 個，3 味藥的組合7 個，4 味藥的組合1 個，絞股藍-蛇六谷、絞股藍-豆蔻、蛇六谷-豆蔻、絞股藍-蛇六谷-豆蔻、炒白芍-絞股藍依次為前5 位高頻藥物組合（見表4）。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，在支持度≥25%，置信度＞0.9 的條件下展開研究，所得藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（見表5），組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖1。

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)下提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進行聚類分析，以改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～6 味藥核心組合[4]（見表6），進而通過無監(jiān)督熵層次聚類算法得到5 個新方組合，見表7。

3 討論

胰腺癌歸屬中醫(yī)“伏梁”范疇，歷代醫(yī)籍中亦有“癥積”“痞塊”“黃疸”等病癥記載。臨床可表現(xiàn)為腹脹或痛，胃納欠佳，惡心嘔吐，形體消瘦，發(fā)熱，黃疸等。郭勇教授認為，氣機不暢、濕熱困郁是該病首要病因，正氣虛弱、臟腑失調(diào)是其發(fā)病的內(nèi)在條件。先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，正氣虧虛，推動無力，氣機不暢，則氣滯血瘀；又脾失運化，水濕內(nèi)停，濕聚成痰，日久化熱。正虛邪實，濕、熱、瘀、毒搏結(jié)而成該病。故治療基點為扶脾化結(jié)，不宜專事攻下，宣扶正祛邪[5]。臨證多結(jié)合健脾理氣、養(yǎng)陰生津、清熱利濕、解毒退黃、活血化瘀等法，攻補兼施。

表1 證型頻次頻率表

表2 證候頻次頻率表

表3 藥物頻次頻率表（用藥頻次＞42，頻率＞25%）

通過對郭勇教授處方用藥進行頻次分析，發(fā)現(xiàn)清熱解毒藥和疏肝理氣藥使用頻率最高，其次為健脾益氣藥、養(yǎng)陰生津藥、清熱化濕藥、活血散結(jié)藥、消食和胃藥。進一步細分，清熱解毒藥用絞股藍、蛇六谷、藤梨根等，疏肝理氣藥用柴胡、郁金、八月扎、豆蔻等，健脾益氣藥用太子參、茯苓、炒白術(shù)、黃芪、女貞子、炙甘草等，養(yǎng)陰生津藥用麥冬、五味子、炒白芍、生玉竹、干蘆根、石斛等，清熱化濕藥用蒲公英、青蒿、荷葉、淡竹葉、炒黃芩、焦山梔、廣藿香、佩蘭等，活血散結(jié)藥用丹皮、赤芍、浙貝、貓爪草、山慈姑、僵蠶等，消食和胃藥用炒麥芽、炒谷芽、生山楂、雞內(nèi)金、六神曲等。

表4 支持度為25%的藥物組合頻次（置信度＞0.9）

表5 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度=1）

圖1 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖

表6 用于新方聚類的核心組合

表7 基于熵聚類的新方組合

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，郭勇教授處方的核心藥物是太子參、炒白芍、絞股藍、蛇六谷、藤梨根、豆蔻、八月扎、炒麥芽。其中出現(xiàn)頻率最高的藥對為絞股藍、蛇六谷。絞股藍性寒，可扶助正氣、清熱解毒、化痰抗癌；蛇六谷性微溫，可化痰散結(jié)、解毒消腫，兩者寒溫并行，攻補兼施，相須為用，乃核心藥對。同時加藤梨根可增強清熱利濕，解毒散結(jié)之效。豆蔻化濕和胃，行氣寬中，是為佐使，助前藥行而不滯。八月扎善于疏肝理氣、散結(jié)止痛，郭勇教授常與郁金相配為用。太子參益氣健脾，養(yǎng)陰生津，乃扶脾要藥，若以氣虛為主，可用六君子湯加減，若以陰虛為甚，可成生脈散化裁。炒白芍養(yǎng)血斂陰，緩急止痛，與柴胡配伍可強疏肝之效，與生玉竹、干蘆根配伍可增益陰之功。炒麥芽行氣消食，健脾開胃，治療上脾虛食少者尤宜。

郭勇教授提倡中西醫(yī)配合治療，臨證時注重分階段論治。圍手術(shù)期由于手術(shù)、麻醉及患病心理等因素易造成氣虛、氣滯，治療上以扶正補虛為主，佐以理氣，使得補而不滯。輔助治療期由于放化療、靶向、免疫等現(xiàn)代治療手段可明顯影響患者證候，如放療可導(dǎo)致熱毒內(nèi)蘊、陰虛津虧，治療以養(yǎng)陰清熱為主；化療可加重脾虛之證，且常伴有惡心嘔吐等氣逆之候，治療以健脾益氣、降氣止嘔為主。此期重在調(diào)整患者氣血陰陽，改善患者機體微環(huán)境。隨訪期胰腺癌患者以熱證為主，可見脾虛、濕阻、陰虧、肝郁、血瘀等兼證。另外，活血化瘀是中醫(yī)腫瘤治療常用之法，但郭勇教授認為胰腺癌因其特殊的病理特點，活血應(yīng)以清化為主，如丹皮、赤芍，取桂枝茯苓丸之意，而不用破血逐瘀藥，如三棱、莪術(shù)等。姑息期患者已有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無手術(shù)指征，治療應(yīng)以改善患者生活質(zhì)量為目的。根據(jù)邪正盛衰關(guān)系合理選擇清熱解毒、消積祛邪為主或補虛扶正、調(diào)養(yǎng)體質(zhì)為主，同時辨病與辨證相結(jié)合，以患者體質(zhì)、西醫(yī)治療方案及季節(jié)氣候變化等適時調(diào)節(jié)，三因制宜。而針對胰腺癌常見并發(fā)癥，中西醫(yī)配合治療也很重要。如阻塞性黃疸，宜先采用手術(shù)、介入等方式解除梗阻后再服用清熱利濕退黃的中藥。又如癌痛，西醫(yī)規(guī)范化治療療效明確，針對止痛藥常見副作用如便秘、惡心等，則可輔以中醫(yī)治療。胰源性腹瀉是又一大并發(fā)癥，除了使用得美通、黃連素、蒙脫石散、易蒙停等胰酶、止瀉藥外，應(yīng)積極配合中醫(yī)治療，郭勇教授臨證善用炒米仁、炒山藥、炒扁豆、芡實等健脾化濕藥，取參苓白術(shù)散之意。

通過數(shù)據(jù)分析顯示，胰腺癌核心病機為脾氣虧虛、濕熱困郁，郭勇教授以四階段論為基礎(chǔ)，靈活辨證，三因制宜，綜合運用清胰化積、疏肝理氣、健脾益氣、養(yǎng)陰生津、清熱化濕、活血散結(jié)、消食和胃等多種治法。但由于采集時間和病例數(shù)有限，用藥特點尚未做到分階段數(shù)據(jù)分析，為獲得更有說服力的依據(jù)，下一步可繼續(xù)擴大樣本量進行研究。