不同證型三陰性乳腺癌新輔助化療療效研究

章 杰 王 蓓 呂曉皚

乳腺癌是嚴重影響女性健康的常見惡性腫瘤，其中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均陰性的乳腺癌稱為三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）[1]。該病治療手段有限，其預后與化療療效關系密切。目前研究顯示，這類患者中行新輔助化療后達到病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）者預后明顯好于未達pCR 者[2]。本研究以TNBC 患者為研究對象，探討新輔助化療前的中醫(yī)證型與新輔助化療療效之間的相關性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016 年1 月—2019 年1 月在浙江省中醫(yī)院穿刺病理確診后行新輔助化療的TNBC 患者90 例。患者年齡26～69 歲，平均43.7 歲，其中浸潤性導管癌83 例，浸潤性小葉癌5 例，髓樣癌2 例，TNM 分期：Ⅱ期25 例，Ⅲ期65 例，組織學分級：Ⅱ級42 例，Ⅲ級48 例，淋巴結轉(zhuǎn)移陽性者占58.9%。依據(jù)中醫(yī)證型標準將患者分為肝郁痰凝證39 例、沖任失調(diào)證46 例、正虛毒熾證5 例。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 西醫(yī)診斷標準 TNBC 診斷參照2013 年中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017 年版）》[3]，乳腺癌分子標志物ER、PR、HER-2 陰性的乳腺癌。

1.3 中醫(yī)證型標準 參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[4]。

肝郁痰凝證：主癥：（1）乳房部腫塊皮色不變，質(zhì)地韌硬，邊界不清；（2）情志抑郁或急躁。次癥：（1）經(jīng)前乳房作脹；（2）胸脅作脹；（3）少腹作脹。舌象：舌淡紅、苔薄。脈象：脈弦。具備主癥1 項、次癥2 項，或主癥2 項、次癥1 項，以及舌脈象即可診斷。

沖任失調(diào)證：主癥：（1）乳房結塊堅硬；（2）經(jīng)期紊亂前后不定；（3）婚后未生育或有多次孕產(chǎn)史。次癥：（1）經(jīng)前乳房脹痛；（2）腰膝酸軟。舌象：舌質(zhì)淡，苔薄。脈象：脈弦細。具備主癥2 項、次癥1 項及舌脈象可診斷。

正虛毒熾證：主癥：（1）腫塊潰后愈堅或滲流血水；（2）精神萎靡不振。次癥：（1）面色晦暗或蒼白；（2）飲食少進；（3）心悸失眠。舌象：舌紫或有瘀斑，苔黃。脈象：脈弱無力。具備主癥2 項、次癥2 項及舌脈象可診斷。

1.4 納入及排除標準 納入標準：（1）符合乳腺癌西醫(yī)診斷標準，腫瘤TNM 分期在Ⅱ、Ⅲ期[5]；（2）年齡18～70 歲的女性；（3）乳腺原發(fā)病灶經(jīng)空芯針或麥默通真空輔助活檢系統(tǒng)穿刺活檢；（4）組織病理學免疫組織化學染色檢測腫瘤細胞ER、PR 均為陰性，HER-2 陰性或1+判讀為陰性，如HER-2 2+則加做FISH 判定為陰性。排除標準：（1）入組前已接受手術、放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療等乳腺癌相關治療；（2）合并嚴重心、肝、腎等重要器官疾病或血液、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病；（3）哺乳期、妊娠期婦女；（4）智力障礙或患有精神疾病。

2 方 法

2.1 治療方法 術前新輔助化療方案采用EC→T方案（表柔比星100mg/m2+環(huán)磷酰胺600mg/m2第1天靜滴，21 天為1 個周期，共4 個周期，后序貫多西他賽100mg/m2第1 天靜滴，21 天為1 個周期，共4個周期。表柔比星：法瑪新（10mg），輝瑞制藥（無錫）有限公司，批號L72332、L19048、M22134、M22100、M31331、M31336、M46150、M46163、M46166、M96168；安達生（10mg）瀚暉制藥有限公司，批號7150501B、7151003B、7160501。環(huán)磷酰胺：安道生（0.2g），Baxter Oncology GmbH（德國拜爾），批號6E117A、8D234A。多西他賽：泰素帝（0.5mL：20mg），賽諾菲（杭州）制藥有限公司（法國進口），批號：6F146F、7F160B、7F165B；艾素（0.5mL：20mg），江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號16101215、16012515、170212AG、180828AF）。患者在化療前后檢查雙乳雙腋下彩超、雙乳雙腋下核磁共振增強掃描。每2 個周期進行1次影像學療效評價。如出現(xiàn)疾病進展、化療不耐受或嚴重不良反應，終止新輔助化療，以最終病理結果評價療效。

2.2 影像學評價 通過乳腺增強MR 結果進行療效評估，根據(jù)RECIST 1.0[6]，分為臨床完全緩解（clinical complete remission，cCR）、臨床部分緩解（clinical partial remission，cPR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。cCR：病灶完全消失；cPR：靶病灶最長徑之和縮小≥30%；SD：靶病灶最長徑之和縮小＜30%，增加＜20%；PD：靶病灶最長徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)靶病灶或非靶病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR%+PR%。

2.3 病理學評價 以是否達到pCR 最為評價標準，pCR 定義：在新輔助化療后，乳房無乳腺浸潤性腫瘤細胞組織學證據(jù)，但允許導管原位癌成分殘留，腋窩淋巴結無殘留癌細胞成分[7]。

2.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 24.0 軟件，分別對非激素受體依賴性新輔助化療敏感/耐藥與中醫(yī)證型進行相關性分析，計量資料以均數(shù)±標準差（） 表示，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間及組內(nèi)比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 臨床資料及病理情況 不同中醫(yī)證型TNBC 臨床及病理結果比較，其中肝郁痰凝證患者與沖任失調(diào)證患者相比，病程、腫瘤直徑、分期、淋巴轉(zhuǎn)移、組織學分級、Ki-67 及P53 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），年齡上差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。正虛毒熾證病例較少，未進行統(tǒng)計分析。見表1。

3.2 影像學療效評價結果 不同中醫(yī)證型TNBC 患者新輔助化療臨床療效比較，其中肝郁痰凝證患者與沖任失調(diào)證患者相比，cPR、ORR、SD、PD 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），肝郁痰凝證TNBC 患者cCR率高于沖任失調(diào)證患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.649，P=0.031）。見表2。

3.3 病理學療效評價 不同證型TNBC 患者新輔助化療后pCR 情況：肝郁痰凝證35.9%（14/39），沖任失調(diào)證15.2%（7/46），正虛毒熾證0.0%（0/5）；肝郁痰凝證與沖任失調(diào)證患者相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.852，P=0.028）。

表1 不同中醫(yī)證型TNBC 患者臨床及病理結果比較

表2 不同中醫(yī)證型TNBC 患者新輔助化療臨床療效比較[例（%）]

4 討論

TNBC 是乳腺癌中預后最差的類型，其無法從內(nèi)分泌治療及抗HER-2 靶向治療中獲益。因此，化療療效與其預后關系密切。新輔助化療作為一種乳腺癌規(guī)范療法，適用于臨床Ⅱ、Ⅲ期的患者，其不但可使腫瘤降期以利手術，還具有藥敏作用，為術后強化治療方案的選用提供參考。同時TNBC 相較于其它分子亞型的乳腺癌更可能獲得新輔助化療后的pCR[8]，且其新輔助化療后pCR 率與遠期生存獲益顯著相關[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證型與TNBC 新輔助化療后pCR 率密切相關，其中肝郁痰凝證TNBC 新輔助化療療效最佳，化療后pCR 率最高，沖任失調(diào)證次之，正虛毒熾證最差。該結果也提示肝郁痰凝證TNBC 相較其他兩證證型TNBC 患者，更能從新輔助化療中獲益。正虛毒熾證TNBC 新輔助化療療效差可能與該證型乳腺癌特點有關，該證型乳腺癌相比其他證型乳腺癌病例較少，一般多見于絕經(jīng)后，腫瘤分期較晚，惡性程度高，預后較差[10]。本研究結果也顯示，正虛毒熾證TNBC 腫瘤分期晚，組織學分級高，Ki-67 呈高表達，該特點與國內(nèi)相關研究一致[11]。

TNBC 以浸潤性導管癌為主，相較于其它亞型乳腺癌，更易發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移[12]。目前研究顯示，腋窩淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤體積增大及淋巴血管侵犯可影響TNBC 患者無病生存期和總生存期[13]，而Ki-67、P53 雖然在TNBC 中表達顯著增高，但是否可作為腫瘤預后標志仍有爭議[14-15]。本研究中TNBC 臨床病理特征分析結果顯示，肝郁痰凝證和沖任失調(diào)證TNBC新輔助化療療效可能與病程、腫瘤直徑、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤分期（僅Ⅱ、Ⅲ期）、組織學分級、Ki-67 及P53 等無關（P＞0.05），而年齡可能是其影響因素之一（P＜0.05）。中醫(yī)從宏觀角度對乳腺癌進行評價，認為乳腺癌是一種全身性疾病，應用整體觀念看待。外邪是致病條件，決定因素是內(nèi)因，在正氣虛衰且同時邪氣盛實的基礎上，產(chǎn)生虛實夾雜的病理過程，乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移與血瘀、痰凝及毒滯相關。化療藥物的使用以中醫(yī)學的觀點，類似于“以毒攻毒”的過程，攻伐人體正氣，使正氣更虛，如不能及時扶正，不利于癌癥未來的長期康復。肝郁痰凝證TNBC 患者pCR 率最高可能與此證型患者相較于沖任失調(diào)證及正虛毒熾證患者正氣相對充盛，故而能接受足劑量及足療程的化療有關。

本研究結果顯示，肝郁痰凝證的TNBC 患者新輔助化療的pCR 率最高，該結果可為今后TNBC 新輔助化療前預測化療療效提供部分參考。鑒于本次研究樣本相對較小，且為單中心研究，證據(jù)等級略顯不足，結果仍需后續(xù)研究進一步驗證。