玉屏風散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉效果及對血清IL-6 和TNF-α 水平影響

蔣之華 湯衛紅 王忠敏 李才學

牛奶蛋白是導致嬰幼兒過敏的常見食物過敏原，牛奶蛋白過敏主要累及皮膚、呼吸、消化道等系統。嬰幼兒時期牛奶蛋白過敏最常見累及消化道，主要表現為頻繁嘔吐、腹瀉或出現潛血陽性等，甚至出現過敏性休克等[1]。流行病學研究顯示，嬰兒牛奶蛋白過敏性腹瀉發生率為2.0%～7.5%[2]。若牛奶蛋白過敏性腹瀉不能及時診斷并得到有效治療，會引起慢性遷延性腹瀉，甚至影響兒童生長發育。大量研究顯示，玉屏風散在治療過敏性疾病（包括過敏性鼻炎、蕁麻疹、支氣管哮喘等）中具有獨特優勢[3-4]。張仲林等[5]采用動物實驗研究顯示，玉屏風散可促使模型大鼠過敏癥狀積分顯著下降，并能降低外周血中白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）水平。本研究通過玉屏風散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉，觀察其臨床效果及對血清IL-6 和TNF-α 水平影響，進一步探討玉屏風散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年10 月—2020 年3 月杭州市兒童醫院60 例牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒，其中男28 例，女32 例，年齡（1.27±0.73）歲，病程（1.70±0.59）個月。采用自愿入組方式，分為對照組與觀察組，各30 例。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理原則，并經醫院倫理委員會審核通過，家屬簽署知情同意書。

1.2 方 法

1.2.1 納入標準 （1）符合2013 年中華兒科雜志《中國嬰幼兒牛奶蛋白過敏診治循證建議》過敏性腹瀉診斷標準[6]，且牛奶回避、口服激發試驗陽性[7]；（2）參照1994 年國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》脾氣虛型[8]標準；（3）年齡6 個月～3 歲，病程1～3 個月；（4）入組時在中度脫水[9]以下者，且入組前1 周內未使用過抗生素、抗組胺藥、中藥、中成藥及益生菌者。

1.2.2 排除標準 （1）病程超過3 個月，伴發細菌或病毒感染者；（2）重度脫水者或合并2 個以上器官功能損害者；（3）對布拉氏酵母菌散或玉屏風散過敏者；（4）既往有先天性胃腸道畸形，或合并嚴重營養不良、免疫功能低下者；（5）患者依從性不高或主動退出本研究者。

1.2.3 治療方法 兩組患兒入院后均予牛奶蛋白回避治療，并適當補液糾正水、電解質及酸堿平衡紊亂等對癥治療。同時給予布拉氏酵母菌散（0.25g×6 袋，法國百科達藥廠，批號20180204）口服，3 歲以下，1次1 袋，1 天1 次。觀察組在對照組基礎上聯合玉屏風散治療，玉屏風散（5g×18 袋，國藥集團廣東環球制藥有限公司，批號20180307），1 次1 袋，1 天3 次。兩組患兒均連續治療28 天，為1 個療程。

1.2.4 觀察指標 兩組患兒均在入院時和入院后第28 天進行門診隨訪，記錄大便次數以及嘔吐次數；應用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血液中IL-6 和TNF-α 水平，ELISA 試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司（批號20170930、20180109）。由本院副主任技師以上職稱者嚴格按要求操作。

1.2.5 療效標準 治療第28 天參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]標準，療效評定采用計分法，顯效：大便次數明顯減少（＜3 次/天），性狀好轉，癥狀、體征改善，總積分較治療前減少≥70%；有效：大便次數、性狀及癥狀、體征減輕，總積分較治療前減少≥30%；無效：未能達到以上標準或加重者。有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.2.6 統計學方法 應用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，先進行正態性與方差齊性檢驗，計量資料以均數±標準差（） 表示，采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒一般資料比較兩組患兒性別、年齡、病程和脫水情況等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒一般資料比較

2.2 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療前后外周血IL-6 和TNF-α 水平比較 治療前，兩組患兒外周血IL-6 和TNF-α 水平比較，差異無統計學意義（t=1.048、0.709，P＞0.05）。治療28 天，對照組和觀察組外周血IL-6、TNF-α 水平均下降（IL-6：t=7.242、13.413，P＜0.01；TNF-α：t=5.694、19.313，P＜0.01），且觀察組顯著低于對照組（t=8.857、7.482，P＜0.01）。見表2。

表2 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒外周血IL-6 和TNF-α水平比較（pg/mL，）

表2 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒外周血IL-6 和TNF-α水平比較（pg/mL，）

注：對照組予牛奶蛋白回避及布拉氏酵母菌散治療；觀察組在對照組基礎上予玉屏風散治療；IL-6 為白細胞介素-6；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療28 天比較，bP＜0.01

2.3 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒臨床癥狀比較治療前，兩組患兒嘔吐次數、腹瀉次數無顯著差異（t=0.985、0.256，P＞0.05）；治療28 天，對照組和觀察組嘔吐次數、腹瀉次數均減少（嘔吐次數：t=4.220、8.433，P＜0.01；腹瀉次數：t=8.225、11.383，P＜0.01），觀察組較對照組顯著減少（t=3.953、5.146，P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒臨床療效比較治療28 天臨床療效比較，觀察組顯著優于對照組（χ2=10.300，P=0.006）。見表4。

表3 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療前后嘔吐和腹瀉次數比較（次/天，）

表3 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療前后嘔吐和腹瀉次數比較（次/天，）

注：對照組予牛奶蛋白回避及布拉氏酵母菌散治療；觀察組在對照組基礎上予玉屏風散治療；與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療28 天比較，bP＜0.01

表4 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療28 天臨床療效比較[例（%）]

3 討論

牛奶蛋白過敏性腹瀉是一種常見胃腸綜合征，與進食牛奶蛋白有關。嘔吐、腹瀉時間較長，易導致患兒營養不良，甚至水電解質紊亂等。目前該病的治療主要采用微生態制劑口服，應用深度水解奶粉或氨基酸配方奶粉替代，并進行飲食回避及適當補液治療[11]。但是長期飲食回避可造成營養不均衡，對兒童生長發育極為不利。早期抗生素的濫用會導致腸道菌群失衡，甚至遷延難愈。牛奶蛋白過敏性腹瀉屬中醫“久瀉”范疇，由于久瀉不愈，導致脾氣虛弱，加上小兒稚陽未充、稚陰未長，而加重腹瀉。玉屏風散由防風、黃芪、炒白術組成，具有斂汗固表，調節人體免疫力的功效。近年來發現，玉屏風散中防風等中藥具有保護和穩定靶細胞膜，起到抗過敏的作用[12]。本研究顯示，牛奶蛋白過敏性腹瀉采用玉屏風散可顯著改善嘔吐和腹瀉等臨床癥狀，提示玉屏風散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉的短期療效肯定。

臨床研究顯示，過敏性腹瀉60%為非IgE 介導為主，常規實驗室檢查對診斷過敏性腹瀉意義不大[13]。牛奶回避、口服激發試驗仍是牛奶蛋白過敏性腹瀉診斷的金標準，但有一定的風險。研究表明，過敏性疾病可出現外周血IL-6 和TNF-α 水平顯著升高，IL-6 是由Th2 免疫細胞分泌，而TNF-α 與Th1 免疫細胞介導的炎癥反應有關[14-15]。有學者在動物實驗研究中發現，玉屏風散能明顯降低模型大鼠過敏癥狀積分，且能降低外周血中IL-6 及TNF-α 的水平[5]。本次研究顯示，牛奶蛋白過敏性腹瀉對照組和觀察組血液中IL-6 和TNF-α 水平均有顯著下降，而觀察組血液中IL-6 和TNF-α 水平下降更明顯，提示玉屏風散可能通過降低外周血IL-6 和TNF-α 水平，間接調控過敏性腹瀉Th1 和Th2 免疫細胞恢復新的平衡，從而抑制腹瀉和嘔吐等腸道過敏癥狀。但具體作用機制仍需進一步研究。

綜上所述，玉屏風散治療嬰幼兒牛奶蛋白過敏性腹瀉療效肯定，可能通過降低外周血IL-6 和TNF-α 等趨化因子水平，從而達到緩解臨床癥狀的治療效果。