2型糖尿病合并侵襲性肺曲霉病的臨床特點

李艷娟，朱靜靜，葛路路，馬東波，汪洋，王靜，吳秋歌

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸內科，河南 鄭州 450052)

曲霉菌廣泛存在于空氣中，研究發現對人致病的曲霉菌主要為煙曲霉菌、黑曲霉菌[1]，曲霉菌侵入途徑主要包括吸入空氣孢子和皮膚黏膜損傷，曲霉菌侵入肺組織所引起的深部真菌感染性疾病稱為侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)。曲霉菌菌絲由中性粒細胞吞噬，孢子由巨噬細胞吞噬，菌絲和孢子及毒素誘發機體產生炎癥、膿腫、壞死以及肉芽腫形成等，這些表現可相互交叉，導致不同的臨床及影像學表現，增加了IPA的診斷難度[2]。IPA常發生于骨髓移植、器官移植、化療后粒細胞減少等嚴重的免疫受損宿主,一旦并發IPA，病情兇險，死亡率高[3-4]。近年來，IPA在免疫功能正常或輕度受損的糖尿病、營養不良、慢性氣道疾病等患者的發病率明顯升高，引起密切關注[5-8]。本研究以2型糖尿病為例，選取2009年1月至2019年1月經鄭州大學第一附屬醫院病理確診為2型糖尿病合并IPA的17例患者作為觀察組，同時選取該時期鄭州大學第一附屬醫院經病理確診為無基礎疾病IPA的52例患者作為對照組，回顧性分析兩組的臨床資料。探討2型糖尿病合并IPA患者的臨床特點，旨在提高對該病的認識及診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2009年1月至2019年1月經鄭州大學第一附屬醫院病理確診為2型糖尿病合并IPA的17例患者作為觀察組，同時選取該時期鄭州大學第一附屬醫院經病理確診為無基礎疾病IPA的52例患者作為對照組，回顧性分析兩組的臨床資料。包括患者年齡、性別、臨床表現、實驗室檢查[血常規、C反應蛋白( C reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、(1，3)-β-D 葡聚糖檢測(G試驗)、半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)等]、影像學表現、病理表現、確診方式及轉歸。對照組未合并器官移植術后、惡性腫瘤放化療、糖尿病、肝腎功能不全等疾病，無長期廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物等用藥史，HIV抗體陰性。觀察組有2型糖尿病，無其他基礎疾病。對照組：男27例，女25例，平均年齡(53.46±14.62)歲。觀察組：男10例，女7例，平均年齡(55.76±7.44)歲。兩組年齡、性別比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。

1.2 確診方法兩組患者均接受CT引導下經皮肺穿刺或經支氣管壁肺活檢(transbronchial lung biopsy，TBLB)或胸腔鏡下病肺切除獲得病理證據，病理學鏡下表現符合或傾向曲霉菌感染，均為確診病例。

1.3 觀察指標比較兩組患者年齡、性別、臨床表現、實驗室檢查(血常規、CRP、ESR、PCT、G試驗、GM試驗等)、影像學表現、病理表現、確診方式及轉歸。

2 結果

2.1 臨床癥狀兩組臨床癥狀(咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、發熱、呼吸困難、痰中帶血及咯血)比例比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床癥狀比較[n(%)]

2.2 實驗室檢查結果觀察組紅細胞計數降低、血紅蛋白降低、CRP升高、ESR增快、PCT及白蛋白降低比例均高于對照組(均P<0.05)。兩組白細胞計數升高、白細胞計數降低、血小板計數升高、血小板計數降低、G試驗升高及GM試驗升高比例比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室檢查結果比較[n(%)]

2.3 胸部CT影像學表現觀察組實變影比例高于對照組，占位比例低于對照組(均P<0.05)；兩組空洞、實變與結節混合、胸腔積液、斑片狀影、結節影及縱隔淋巴結腫大比例比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組胸部CT影像學表現比較[n(%)]

2.4 確診方式兩組中3種確診方式比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組確診方式比較[n(%)]

2.5 轉歸經過15～30 d正規抗真菌治療或手術后，兩組轉歸比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表5。后未規律隨訪。

表5 兩組轉歸比較[n(%)]

3 討論

近年來，隨著社會老齡化日益加重和惡性腫瘤、自身免疫系統疾病等免疫抑制宿主不斷增多，肺真菌病的發病率急劇上升，呼吸系統真菌病占所有內臟真菌病的首位，尤其是IPA[9]。既往研究多圍繞肺部基礎疾病合并IPA展開[10-12]，本研究數據收集時發現，2型糖尿病合并IPA的病例也占有一定比例，對比分析2型糖尿病合并IPA相較無基礎疾病IPA患者的臨床特點，不僅可以指導臨床治療，還可以預防2型糖尿病患者肺曲霉菌感染的發生。

本研究中，兩組患者臨床癥狀均以發熱、咳嗽、咳痰為主，無明顯特異性，通過分析兩組患者實驗室檢查結果發現，觀察組更易出現血紅蛋白和白蛋白降低。血紅蛋白和白蛋白在一定程度上反映機體的營養狀況，相較對照組，觀察組機體消耗可能更加嚴重。雖然糖尿病自身為消耗性疾病，貧血及低蛋白血癥比例的統計學差異不排除因糖尿病自身消耗所致[13]，在治療上需要引起重視，根據患者貧血及低蛋白血癥的分級及時給予處理。雖有研究表明，糖尿病易患真菌感染[13]，但在收集數據過程中發現多數患者缺乏血糖監測及糖化血紅蛋白水平的數據，無法進一步推測糖尿病易感IPA可能的血糖或糖化血紅蛋白水平，希望在后續的工作中進一步完善。

研究表明CRP、ESR及PCT升高多提示細菌感染，在真菌感染中多數僅輕微升高甚至正常[14]。在本研究中，對照組上述指標僅有少數升高，與研究結果一致[14]，但觀察組相較對照組，更易出現炎癥指標升高的情況，當2型糖尿病合并IPA時，可能炎癥反應更重，但由于觀察組為合并2型糖尿病患者，糖尿病患者因胰島素抵抗或胰島素分泌不足而發生以糖代謝為主的代謝紊亂，導致患者機體防御功能下降，增加患者感染的風險[15-16]，觀察組更易出現炎癥指標升高的情況不排除因合并細菌感染所致。但細菌病原學較難獲得，在抗真菌治療的同時需結合患者臨床癥狀及相關檢驗檢查結果，綜合考慮是否需同時應用抗菌藥物。

IPA的影像學表現因疾病所處時期不同而異，最為典型的“空氣新月征”臨床上較少見[1]，在本研究中也未見典型“空氣新月征”。本研究通過分析影像學表現發現，相較對照組，觀察組更易表現為實變影，在臨床工作中實變影多考慮細菌感染，因此當表現為實變影時，需綜合考慮是否合并曲霉菌感染的可能，避免誤診。相較觀察組，對照組更易表現為占位，容易誤診為腫瘤等。兩組影像學表現易與其他疾病相混淆，必要時在一般情況允許的條件下積極行CT引導下肺穿刺或TBLB，以明確診斷。

IPA治療比較困難，死亡率較高[17]，多存在治療不及時的情況。本研究中兩組患者均盡早接受CT引導下經皮肺穿刺或TBLB或胸腔鏡下病肺切除獲得病理證據，及時進行抗真菌治療，除3例(對照組1例，觀察組2例)患者及家屬要求出院，具體轉歸不詳，其他病例獲得及時治療后癥狀和(或)影像學表現均較前好轉，且兩組轉歸比較，差異無統計學意義。但本研究中病例后續隨訪工作欠佳，導致預后相關數據不完善，希望在以后的臨床工作中做好后續隨訪工作。

綜上，2型糖尿病合并IPA相比無基礎疾病IPA患者，更易出現貧血、低蛋白血癥、炎癥指標(CRP、ESR、PCT)升高等情況，當2型糖尿病合并IPA時，可能機體消耗和炎癥反應更加嚴重，需要引起重視，及時給予相應處理，以促進疾病恢復。同時影像學較易表現為實變影，增加了與細菌感染的鑒別難度。因此，當感染難以明確診斷或一般抗感染治療效果欠佳時，在一般情況允許的條件下，盡早進行經CT引導下肺穿刺或TBLB以明確診斷，及時抗真菌治療，以改善轉歸。本研究中尚有很多的問題需要進一步探討，如觀察組表現為貧血及低蛋白血癥是否為糖尿病自身消耗所致，CRP、ESR及PCT升高及影像學表現為實變影是否為合并細菌感染所致等，希望以后在臨床工作中盡可能完善相關檢驗檢查，獲得豐富的數據信息，針對未解決的問題進一步探討分析。