肺毛霉病7例臨床特征并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

林蕾，王夢(mèng)雨，王紅民

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

肺毛霉病是一種較為罕見的侵襲性肺真菌感染，好發(fā)于免疫抑制人群，尤其是糖尿病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者。該病起病急、進(jìn)展快、病死率高。盡管臨床罕見，但隨著免疫抑制人群的增多，該病的發(fā)病率有所上升[1-2]?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析7例經(jīng)肺組織病理確診的肺毛霉病病例資料，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2010年11月至2019年11月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的資料完整且經(jīng)組織病理檢查確診為肺毛霉病的7例患者的臨床資料，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組和《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會(huì)[3]制定的“肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)”中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男3例，女4例，年齡29～63歲，平均(52.43±12.41)歲。

1.2 分析方法回顧性分析7例肺毛霉病患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT、確診方式、治療及預(yù)后等。所有患者均在治療前后接受胸部CT檢查，療效評(píng)價(jià)主要根據(jù)胸部影像學(xué)資料，治愈為病灶完全吸收，有效為病灶吸收或無進(jìn)展，無效為病灶無吸收或進(jìn)展。

2 結(jié)果

2.1 一般資料7例肺毛霉病患者中，男3例，女4例，年齡(52.43±12.41)歲。其中2010—2014年發(fā)病0例，2015—2019年發(fā)病7例。7例患者中1例有玉米顆粒接觸史。職業(yè)為農(nóng)民5例，公務(wù)員1例，無業(yè)1例。7例患者中5例有基礎(chǔ)疾病，其中糖尿病3例，高血壓1例，乙肝1例，腎移植1例。

2.2 臨床表現(xiàn)7例肺毛霉病患者中，表現(xiàn)為咳嗽7例，咳痰7例，發(fā)熱7例，痰中帶血6例，胸痛1例，胸悶1例。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查7例患者中白細(xì)胞升高1例，中性粒細(xì)胞升高2例，低白蛋白血癥5例。6例血沉結(jié)果中4例升高。7例C反應(yīng)蛋白結(jié)果中5例升高。7例(1，3)-B-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))及半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè)(GM試驗(yàn))結(jié)果均為陰性。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)6例雙肺同時(shí)累及，1例病灶位于右肺。6例雙肺多發(fā)斑片狀或類結(jié)節(jié)影，2例不規(guī)則團(tuán)塊或軟組織腫塊影，病灶內(nèi)密度不均，4例可見單發(fā)或多發(fā)厚壁空洞，其中1例空洞內(nèi)可見多發(fā)分隔影。6例伴縱隔淋巴結(jié)腫大，3例伴胸腔積液，1例可見空氣支氣管征。

2.5 診斷及病理7例患者中3例經(jīng)支氣管鏡肺組織病理確診，4例經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺組織病理確診。肺病理組織活檢，顯微鏡下可見毛霉菌體粗大，菌絲無分隔，多核，菌絲分支呈直角。具體特征見圖1、2、3。

A、B、C 為局部肺組織中可見毛霉菌絲聚集。

A、B、C可見黑褐色粗大的菌絲及孢子。

圖3 肺毛霉病病理學(xué)表現(xiàn)(PAS染色，×40)

2.6 治療及預(yù)后2例患者接受泊沙康唑混懸液[Merck Sharp & Dohme Ltd.(U.K.)，批準(zhǔn)文號(hào)H20150065]治療。其中1例每次10 mL，每日3次，口服，療程33 d；另1例每次5 mL，每日3次，口服，療程199 d。復(fù)查胸部CT示病灶均較前縮小。2例患者接受兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020284)(每次25 mg，每日2次，霧化吸入)聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體(小劑量開始逐漸加量至患者能耐受的最大劑量，靜脈滴注)及泊沙康唑混懸液(每次10 mL，每日2次，口服)治療。其中1例療程259 d，復(fù)查胸部CT病灶較前進(jìn)展且新出現(xiàn)大咯血癥狀。另1例療程75 d，復(fù)查胸部CT病灶較前吸收縮小。1例接受兩性霉素B(每次25 mg，每日2次，霧化吸入)聯(lián)合泊沙康唑混懸液(每次10 mL，每日2次，口服)方案治療，療效評(píng)價(jià)為有效。1例接受兩性霉素B脂質(zhì)體(從每次5 mg，每日1次開始逐漸加量至每次40 mg，每日1次)聯(lián)合泊沙康唑(每次10 mL，每日2次，口服)治療，療程104 d，療效評(píng)價(jià)為有效。1例接受外科胸腔鏡手術(shù)聯(lián)合泊沙康唑(術(shù)后開始用藥，每次10 mL，每日2次，口服)治療，復(fù)查胸部CT示病灶完全吸收。上文同名藥物為同一生產(chǎn)廠家。

3 討論

毛霉在自然界中分布廣泛，主要分布于腐敗的植物及土壤中，生長(zhǎng)迅速，易形成大量孢子進(jìn)入人體呼吸道。毛霉屬條件性致病菌，正常情況存在于人的鼻咽部，極少引起感染，僅當(dāng)機(jī)體抵抗力下降或菌群失調(diào)時(shí)大量繁殖而致病[4]。根據(jù)毛霉感染的部位可分為肺臟型、腦鼻型、胃腸型、皮膚型、混合型和播散型，其中肺臟型最常見[5-6]。

肺毛霉病在臨床上罕見，據(jù)劉又寧等[7]研究報(bào)道，在侵襲性肺真菌感染中肺毛霉病占2.1%，位于肺曲霉病(37.9%)、 肺念珠菌病(34.2%)、肺隱球菌病(15.6%)、肺孢子菌病(4.8%)之后，排第5位。這也是肺毛霉感染在臨床上容易被忽視的原因之一。毛霉毒力弱，健康人對(duì)其有強(qiáng)的防御能力，正常情況下感染的機(jī)會(huì)極少，當(dāng)機(jī)體合并糖尿病(尤其是糖尿病酮癥酸中毒)、惡性腫瘤(尤其血液系統(tǒng)惡性疾病)、粒細(xì)胞缺乏、應(yīng)用抑制免疫藥物(糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及抗腫瘤藥物)、腎功能衰竭、病毒性肝炎、實(shí)體器官移植術(shù)后、艾滋病感染、去鐵胺治療時(shí)，毛霉則會(huì)迅速大量增殖并隨血液向遠(yuǎn)處播散，從而引起急性肺部感染[8]。毛霉具有強(qiáng)的組織穿透能力，釋放的彈力酶樣蛋白水解酶極易侵犯大小血管的彈性內(nèi)膜，引起血栓形成，繼而造成遠(yuǎn)端肺組織缺血、缺氧、壞死、梗死，嚴(yán)重者甚至侵襲肺小動(dòng)脈引起大咯血，危及生命。

近年來，肺毛霉病的報(bào)道有所增加。分析其原因可能與糖尿病發(fā)病率上升、器官移植術(shù)開展增多、免疫抑制劑普遍應(yīng)用等有關(guān)。本研究7例患者的發(fā)病時(shí)間均集中在近5 a，且7例患者中有5例存在上述基礎(chǔ)疾病，其中3例以糖尿病為首要基礎(chǔ)疾病。原因可能是毛霉的生長(zhǎng)需要鐵代謝的參與，糖尿病患者血清氫離子增多，導(dǎo)致游離的二價(jià)鐵增多，為毛霉的生長(zhǎng)繁殖提供了有利條件。

肺毛霉病好發(fā)于中青年男性，職業(yè)多見于農(nóng)民[9-10]，本研究7例患者中男女比例為4∶3。平均年齡(52.43±12.41)歲，農(nóng)民5例，公務(wù)員1例，無業(yè)1例。與上述報(bào)道一致。

肺毛霉病臨床表現(xiàn)與普通肺炎相似，早期鑒別存在困難，容易誤診、漏診。研究報(bào)道顯示，87例肺毛霉病患者中常見癥狀依次是發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血[11]。本研究中7例患者表現(xiàn)出不同的呼吸道癥狀，其中咳嗽、咳痰和發(fā)熱均是常見癥狀，其次為痰中帶血、胸悶、胸痛。可見咯血為有參考價(jià)值的癥狀，需與肺結(jié)核、肺癌及曲霉感染相鑒別。

肺毛霉病影像學(xué)缺乏特異性，胸部CT可見滲出、楔形實(shí)變、單側(cè)或雙側(cè)結(jié)節(jié)樣病變，病灶好發(fā)于肺上葉，肺下葉少見，可同時(shí)累及雙肺，伴隨癥狀可見空洞、暈輪征(halo征)、新月征及縱隔淋巴結(jié)腫大，胸腔積液少見[12]。本研究中患者胸部CT征象：病灶多累及雙肺，可見斑片狀浸潤(rùn)、類結(jié)節(jié)、軟組織腫塊影，伴隨征象以空洞、淋巴結(jié)腫大多見，胸腔積液則少見。因此，看到這些影像學(xué)征象時(shí)應(yīng)把肺毛霉病作為診斷及鑒別診斷的疾病之一。

肺毛霉病實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率等炎癥指標(biāo)大多數(shù)正常，也可見升高，本研究7例患者中白細(xì)胞升高1例，中性粒細(xì)胞升高2例，與普通病原菌感染相似，易誤診為其他病原菌感染。7例患者中低白蛋白血癥5例，這提示合并低白蛋白血癥者也是肺毛霉病的易感人群。肺毛霉菌感染時(shí)G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)一般均為陰性，GM試驗(yàn)全稱為半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè)，而半乳甘露聚糖是廣泛存在于曲霉細(xì)胞壁中的一類多糖，對(duì)肺曲霉菌病特異性強(qiáng)，這可能是肺毛霉病時(shí)GM試驗(yàn)一般為陰性的原因，本研究7例患者G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

由于肺毛霉病臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)缺乏特異性，痰液、血液及肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性率<5%[3]，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)在毛霉感染時(shí)多為陰性[13]。 因此，組織病理學(xué)檢查仍是確診該病的金標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床常用方法有經(jīng)支氣管鏡病理組織活檢及經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺病理組織活檢。毛霉在顯微鏡下觀：菌絲粗細(xì)不均，分支成直角形，寬大無分隔或很少分隔，因形態(tài)與曲霉相似容易混淆，故需要加以區(qū)分。本研究7例患者中3例經(jīng)支氣管鏡肺組織病理確診，4例經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺組織病理確診，且均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，可見病理組織活檢具有操作簡(jiǎn)便、安全、有效的優(yōu)勢(shì)，對(duì)可疑病例應(yīng)積極行病理組織活檢。

肺毛霉病的治療包括藥物治療和手術(shù)治療。目前治療肺毛霉病的抗真菌藥物有限，主要是兩性霉素B和泊沙康唑。由于兩性霉素B藥物副作用較大，患者往往不能耐受，臨床上常用兩性霉素B脂質(zhì)體代替治療。2014年歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)和歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)合會(huì)及2017年發(fā)布的ECIL-6對(duì)肺毛霉病治療的指南中均推薦在控制危險(xiǎn)因素和結(jié)合手術(shù)治療前提下，一線治療首選兩性霉素B脂質(zhì)體(≥5 mg·kg-1·d-1)或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物(5 mg·kg-1·d-1)，其次考慮兩性霉素B。于2005年上市的泊沙康唑?yàn)槿蝾惪拐婢帲饕糜趯?duì)兩性霉素B不耐受及耐藥患者的治療，遠(yuǎn)期生存率達(dá)62%～79%[14]。

目前關(guān)于兩性霉素B聯(lián)合泊沙康唑治療的研究較少，國(guó)外一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究證實(shí)泊沙康唑與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肺毛霉病的治療具有協(xié)同作用，其機(jī)制是多烯類與毛霉的結(jié)合破壞了菌體膜的穩(wěn)定性，進(jìn)而能促進(jìn)泊沙康唑進(jìn)入菌體發(fā)揮作用[15]。此外，新型三唑類抗真菌藥艾沙康唑已于2016年被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于兩性霉素B及其脂質(zhì)衍生物不耐受患者的治療，但目前該藥在臨床上尚未普及，未來可能會(huì)為毛霉病的治療帶來更多的選擇。由于毛霉具有易栓塞血管形成血栓及梗死的特點(diǎn)，抗真菌藥物很難到達(dá)病變部位起作用，單純藥物治療的效果往往不太理想，故手術(shù)聯(lián)合藥物治療仍是最佳治療方案，對(duì)有手術(shù)適應(yīng)證者應(yīng)積極行手術(shù)清除病灶，同時(shí)術(shù)前應(yīng)用藥物治療。據(jù)研究報(bào)道，手術(shù)聯(lián)合藥物治療的生存率(70%)遠(yuǎn)高于單用外科手術(shù)治療的生存率(57%)及單用兩性霉素B治療的生存率(61%)[10]。

本研究單用泊沙康唑治療2例，均有效。兩性霉素B及其脂質(zhì)體聯(lián)合泊沙康唑治療2例，1例進(jìn)展，1例有效。兩性霉素B及其脂質(zhì)體聯(lián)合泊沙康唑治療各1例，均有效。手術(shù)聯(lián)合泊沙康唑治療1例，治愈?？梢娛中g(shù)聯(lián)合抗真菌藥物治療是較佳選擇方案，對(duì)滿足手術(shù)指征者可考慮行手術(shù)治療。

綜上，肺毛霉病好發(fā)于有基礎(chǔ)疾病的人群，控制基礎(chǔ)疾病、早期診斷、早期治療是治療該病的關(guān)鍵，其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，血、痰、支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性率低，早期診斷存在困難，對(duì)疑似肺毛霉病患者應(yīng)盡早行病理組織活檢以明確診斷，對(duì)滿足手術(shù)指征者可考慮行手術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物治療。