利妥昔單抗聯合GDP化療方案對彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的療效

張甜甜，聶盼盼

(河南科技大學第一附屬醫院 血液科，河南 洛陽 471003)

彌漫性大B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)常見類型，約占NHL的33.0%，發病率較高。研究發現，彌漫性大B細胞淋巴瘤主要由原發淋巴結或原發結外病變所致，多數患者就診時已出現結外病變侵犯，累及其他器官，預后較差[1]。GDP化療是目前治療NHL患者的標準化治療方案，可有效緩解臨床癥狀，延長生存期，但部分患者存在腫瘤復發風險。利妥昔單抗是一種單克隆抗體藥，常用于復發性或耐藥性中央型淋巴瘤、NHL治療，取得良好療效。本研究選取2015年1月至2016年 1月河南科技大學第一附屬醫院收治的84例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者為研究對象，探究利妥昔單抗聯合GDP化療方案的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2016年1月河南科技大學第一附屬醫院收治的84例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者為研究對象，根據治療方案分為觀察組(42例)與對照組(42例)。觀察組：男20例，女22例；年齡40～87歲，平均(63.86±9.22)歲；腫塊直徑3.5～9.5 cm，平均(6.35±1.23) cm；合并癥為高血壓11例，糖尿病7例，冠心病5例，慢性阻塞性肺疾病2例。對照組：男18例，女24例；年齡42～85歲，平均(62.54±8.78)歲；腫塊直徑3.2～9.8 cm，平均(6.78±1.45)cm；合并癥為高血壓10例，糖尿病 8例，冠心病4例，慢性阻塞性肺疾病3例。兩組性別、年齡、腫塊直徑、合并癥比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經河南科技大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》[2]相關診斷標準，并經臨床確診為彌漫性大B細胞淋巴瘤；②預計生存期>3個月；③積極參與本研究，簽署知情同意書。(2)排除標準：①近期接受相關治療；②其他惡性腫瘤；③心、肝、腎等器官功能損傷；④利妥昔單抗、GDP化療藥物禁忌；⑤治療依從性差；⑥近期接受相關治療；⑦同期參與其他研究。

1.3 治療方法

1.3.1基礎治療 入院后接受常規對癥治療，化療時常規行保護胃黏膜、保肝、止吐等支持治療。

1.3.2對照組 接受GDP化療方案治療。吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093404)靜脈滴注，劑量為1 000 mg·m-2，第1、8天；順鉑(云南生物谷藥業股份有限公司，國藥準字H20043888)靜脈滴注，劑量為75 mg，第1天；地塞米松(遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021255)靜脈滴注，劑量為40 mg·m-2，第1～4天。21 d為1個周期，持續化療2個周期。

1.3.3觀察組 GDP化療基礎上加用利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20120019)，靜脈滴注，劑量為375 mg·m-2，每個化療周期第1天使用，滴速控制為50 mg·h-1，共治療2個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 療效評估標準：(1)完全緩解，即腫瘤消失，維持>4周；(2)部分緩解，即腫瘤最大徑和減小>30%，維持>4周，未出現新病灶；(3)穩定，即腫瘤最大直徑和減小≤30%或升高<20%；(4)進展或惡化，即腫瘤最大徑和升高≥20%。將完全緩解、部分緩解計入總有效。

1.4.2炎癥指標 采集晨起空腹靜脈血3 mL，高速離心取血清，通過酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

1.4.3不良反應 記錄治療期間不良反應發生情況，不良反應包括中性粒細胞減少、肝腎功能損害、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少。

1.4.4隨訪3 a，記錄中位生存期(累積生存率達50%時對應生存時間)。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組完全緩解14例，部分緩解20例，穩定5例，進展3例；對照組完全緩解10例，部分緩解15例，穩定11例，進展6例。觀察組總有效率[80.95%(34/42)]高于對照組[59.52%(25/42)]，差異有統計學意義(χ2=4.613，P=0.032)。

2.2 炎癥指標治療前，兩組血清TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療2個周期后，兩組血清TNF-α、IL-6水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后炎癥指標比較

2.3 不良反應兩組中性粒細胞減少、肝腎功能損害、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少等發生率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應比較[n(%)]

2.4 中位生存期隨訪3 a，觀察組中位生存期為34.8個月，長于對照組的28.8個月，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

目前，對彌漫性大B細胞淋巴瘤患者主要采取化療方案治療。GDP化療是臨床常用化療方案，可有效殺滅腫瘤細胞，但對于中晚期患者單純利用GDP化療方案療效欠佳[3-4]。研究發現，90%的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者具有CD20抗原高表達，而健康機體組織中未見其高表達，化療可殺滅CD20抗原，而不表達CD20抗原不受藥物機制影響，可重新構建B細胞群，促進病情進展[5-6]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，可特異性結合抗原CD20，通過補體毒性作用，對抗體依賴細胞進行介導，可促進組織B細胞凋亡，控制腫瘤細胞生長，發揮抗腫瘤作用[7]。張文軍等[8]指出，利妥昔單抗聯合GDP化療方案，可有效增強腫瘤細胞對化療敏感性，進一步提高臨床療效。本研究將利妥昔單抗聯合GDP化療方案應用于彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，結果發現，觀察組總有效率高于對照組，證實在化療基礎上加用利妥昔單抗可顯著提高彌漫性大B細胞淋巴瘤治療效果。炎癥因子在機體免疫應答中發揮重要作用，TNF-α參與細胞免疫，在B細胞分化、生長、成熟中具有重要參與作用；IL-6由Th2分泌，具有抑制免疫應答作用，可促進腫瘤細胞生長、轉移[9-10]。本研究發現，觀察組血清TNF-α、IL-6水平均低于對照組，中位生存期長于對照組，可見利妥昔單抗聯合GDP化療方案可降低彌漫性大B細胞淋巴瘤患者炎癥反應，延長生存期。本研究顯示，兩組中性粒細胞減少、肝腎功能損害、骨髓抑制、惡心嘔吐、血小板減少等發生率比較，差異無統計學意義，表明在GDP化療方案基礎上加用利妥昔單抗治療不會明顯增加不良反應，該聯合用藥方案具有一定安全性。

綜上所述，在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者治療中，利妥昔單抗聯合GDP化療方案療效顯著，可有效減輕炎癥反應，延長患者生存期。