柴胡垂盆湯對骨肉瘤患者大劑量甲氨蝶呤化療所致肝損害修復作用研究*

杭州市第三人民醫院 浙江 杭州 310009

骨肉瘤為常見的骨原發惡性腫瘤，具有惡性程度高、致殘致死率高的特點[1]。大劑量的聯合化療是骨肉瘤常用的治療方案之一，目前主要的治療方案大都包含大劑量的甲氨蝶呤、異環磷酰胺、順鉑、多柔比星等。大劑量的甲氨蝶呤可能導致一系列的嚴重毒副反應，由于化療藥物主要經肝臟代謝，故肝功能損害亦為甲氨蝶呤常見的毒副反應之一[2]。近年來，筆者采用柴胡垂盆湯來治療大劑量甲氨蝶呤化療出現的肝損害，取得了很好的治療效果，現總結如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料：研究共收入2015年6月至2018年6月在我院腫瘤科治療并符合納入標準的原發性骨肉瘤患者84例，按doll’s臨床病例隨機表，將患者隨機分為對照組和治療組各42例。對照組男性20例，女性22例；年齡12～58歲，平均年齡21.7歲；肝功能損傷程度：Ⅰ度8例，Ⅱ度9例，Ⅲ度19例，Ⅳ度6例。治療組男性18例，女性24例；年齡10～60歲，平均年齡22.4歲；肝功能損傷程度：Ⅰ度7例，Ⅱ度10例，Ⅲ度21例，Ⅳ度4例。兩組一般資料比較，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中醫證候診斷標準：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]，擬定肝郁氣滯、脾虛濕困型的辨證依據。主癥：脅肋脹痛，脘痞腹脹，惡心噯氣，食后腹脹，倦怠乏力，大便稀溏或時溏時干；次癥：食欲不振，煩躁易怒，時時嘆息，神疲懶言；舌脈：舌淡或見舌胖、邊有齒痕，苔少津，白膩或黃膩，脈弦，或細而弦。診斷：具備主癥2項及次癥3項,舌脈符合者。

1.3 納入標準：①根據《中華骨科學：骨腫瘤卷》[4]擬定骨肉瘤診斷標準，經病理診斷明確的原發性骨肉瘤患者；②初次診斷未經治療的原發性骨肉瘤患者；③接受甲氨蝶呤化療；④根據WHO標準[5]，化療后出現肝功能受損；⑤年齡10～60歲；⑥符合中醫證候為肝郁氣滯、脾虛濕困型；⑦對本研究知情且簽署知情同意書者。

1.4 排除標準：①年齡＞60歲或＜10歲；②化療前已有肝功能受損；③合并有嚴重內分泌、心血管、血液、肝腎等系統疾病和乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者。

2 治療方法

2.1 對照組：使用復方甘草酸苷針劑（美能針，衛材中國制藥有效公司，批號：01078）60ml（兒童為40ml）+5%葡萄糖注射液250ml，靜滴1日1次，常規護肝治療，直至復查肝功能正常。

2.2 治療組：在對照組基礎上，同時予以口服柴胡垂盆湯煎劑，藥物組成（柴胡12g，垂盆草30g，平地木20g，茯苓10g，炙甘草6g），藥物由我院中藥房統一提供，統一煎藥，煎煮1小時后濾出，共200ml，每袋100ml，成人口服100ml每次，兒童80ml每次，1日2次，直至復查肝功能正常。

2.3 觀察指標：肝功能損傷程度：肝功能受損分級按照抗腫瘤藥物不良反應的分度標準（WHO標準）進行分級，分別為Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。肝功能各項指標：護肝治療后每3天復查肝功能指標，觀察患者總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（SGPT）、谷草轉氨酶（SGOT），評價肝功能恢復情況，觀察肝功能恢復正常所需時間。中醫證候觀察：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行癥狀分級量化，詢問患者肝郁氣滯、脾虛濕困的主癥情況，觀察脘腹脹滿、惡心嘔吐（或噯氣）、疲倦乏力、大便不暢等癥狀，按正常、輕度、中度、重度分別記為0分、1分、2分、3分。在化療當天及第6天進行觀察記錄。

2.4 統計學分析：應用SPSS 19.0統計軟件，計數資料采用卡方檢驗；計量資料用均數±標準差（±s）表示；多樣本均數間比較用單因素方差分析，方差齊時用LSD法，方差不齊時用Games-Howell法。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療后肝功能情況比較：見表1。

3.2 兩組中醫證候評分比較：見表2。

表1 兩組患者治療后肝功能變化情況(±s)

表1 兩組患者治療后肝功能變化情況(±s)

注：與本組D0比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組同一時間點比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

SGOT（U/L）252.74±139.08 148.45±84.28**##84.26±45.84**##34.17± 9.24**##265.55±121.14 188.45±90.81**132.33±63.00**82.38±27.39**組別治療組（42例）對照組（42例）時間D0 D3 D6 D9 D0 D3 D6 D9 TBIL（μmol/L）30.18±7.72 22.89±5.47**##20.53±4.60**##16.46±4.51**##32.26±7.10 29.17±6.13 26.28±5.04*22.37±4.34**SGPT（U/L）274.93±207.34 152.52±76.38**#92.43±51.38**#32.45± 5.48**#271.40±236.05 207.07±151.82 147.36±113.53*85.98±48.83**

表2 兩組患者中醫證候評分情況(±s，分)

表2 兩組患者中醫證候評分情況(±s，分)

注：與本組D0比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，##P＜0.01。

大便不暢1.87±0.729 0.72±0.575*##1.67±0.624 1.98±0.798組別治療組（42例）對照組（42例）時間D0 D6 D0 D6脘腹脹滿1.92±0.844 0.78±0.626*##1.89±0.768 1.78±0.631惡心嘔吐2.36±0.913 0.52±0.434**##2.29±0.873 1.47±0.612疲倦乏力2.12±0.716 0.98±0.465*##2.27±0.835 1.45±0606

4 討論

大劑量甲氨蝶呤是骨肉瘤的常用化療藥物之一，但常常帶來嚴重的肝功能受損，導致化療推遲、中斷，影響治療的順利進行。本研究團隊在前期的實驗研究中通過代謝組學的研究方法已經證實，柴胡垂盆湯能明顯降低化療藥物所致肝損傷導致的肝酶升高，對實驗中確定的代謝標志物如乳酸、β-羥基丁酸、2-酮-L-古洛糖酸、N-乙酰葡糖胺、亞油酸、硬脂酸及膽固醇等有明顯回歸正常的作用趨勢，明顯改善小鼠肝細胞的水腫、細胞的凋亡及核壞死等現象[6]。

中醫學認為，化療為濕熱毒邪，入侵肝臟導致肝郁脾虛，失于疏泄，發展為氣滯血瘀，毒熱內蘊，進而出現脘腹脹滿、惡心嘔吐（或噯氣）、疲倦乏力、大便不暢、舌白膩（或黃膩）、脈滑數等癥狀，治療上多以疏肝、健脾、利濕為主[7]。柴胡垂盆湯為柴胡、垂盆草、平地木、茯苓、甘草組成的復方制劑，方中柴胡和解表里，疏肝解郁；垂盆草清熱利濕，解毒消腫；平地木活血利濕，解毒行氣；茯苓利水滲濕，健脾和胃；甘草補中益氣，清熱解毒，調和諸藥。眾藥相合，共收疏肝行氣、健脾利濕之效。本研究通過采用柴胡垂盆湯來治療骨肉瘤大劑量甲氨蝶呤化療后出現的肝功能損傷，結果發現，柴胡垂盆湯聯合復方甘草酸苷針劑，相對于單藥使用復方甘草酸苷針劑，能明顯改善肝功能，SGPT、SGOT的恢復要明顯快于單純使用復方甘草酸苷針治療，具有統計學意義。同時，柴胡垂盆湯通過其疏肝理氣、健脾利濕的作用，能明顯緩解患者脘腹脹滿、惡心嘔吐、疲倦乏力、大便不暢等不適癥狀。通過柴胡垂盆湯的治療，能協助患者及時完成化療，并能明顯改善患者惡心、疲乏、便秘等癥狀，提高了患者的生活質量，值得后續在臨床上的進一步應用和研究。