介入治療肺結核空洞繼發曲菌球咯血的臨床研究

肖海浩 張言斌 湯春梅 李天義 陳穗 張暉 盧燕云

廣州市胸科醫院1內科，2胸外科，3放射介入科，4內鏡中心（廣州510095）

肺結核空洞繼發曲菌球是慢性肺曲霉病 （chronic pulmonary aspergillosis，CPA）中最常見的一種形式，一般抗真菌藥物治療無效，咯血是最普遍的癥狀。常見的治療此類患者咯血的方法包括：（1）手術治療，是首選預防及治療咯血的有效方法，早期手術徹底切除咯血血管及引起咯血的病灶，可有效治愈；（2）應用抗真菌藥物治療，但藥物治療效果差；（3）支氣管動脈栓塞術（BAE），是有效的止血方法，但不能治療肺曲菌球感染，只能作為止血搶救或考慮為術前治療及過渡階段治療的方法［1-2］。臨床上對不能或不愿手術切除肺病灶的肺結核空洞繼發曲菌球感染咯血患者，一直缺乏既能有效止血又能將曲菌球清除干凈的治療方法。本研究團隊全球首創經支氣管鏡清除曲菌球的治療方法，多年的臨床實踐表明支氣管鏡能將空洞內曲菌球清除干凈、防止曲菌球反復炎癥刺激誘發再次咯血，對肺結核空洞繼發曲菌球咯血有較好的治療效果［3-4］。由此設想BAE 聯合支氣管鏡下清除術的介入治療方法應該可以作為一種更安全、有效治療肺結核空洞繼發曲菌球感染咯血的方法，國內外目前尚無相關的研究報道。本研究回顧性分析了廣州市胸科醫院2015年2月至2019年4月的97 例肺結核空洞繼發曲菌球咯血患者采取不同方法治療的資料，以此對介入治療的方法進行評價。

1 資料與方法

1.1 病例選擇納入標準：肺結核的診斷符合（WS288-2017）［5］：肺曲菌球的診斷，參考歐洲臨床微生物學和感染性疾病聯合會/歐洲呼吸學會（ESCMID/ERS，2016）的CPA 臨床診療指南［6］，均有不同程度的咯血。

排除標準：有精神疾病、嚴重認知障礙等不能配合操作者，治療后失訪者等。

分組原則：所有病例治療前充分告知病情，根據患者實際獲益情況選擇治療方式，分為介入（BAE 聯合支氣管鏡下清除）治療組29 例、外科手術組34 例、內科治療組34 例。

1.2 一般資料介入組29 例，男26 例，女3 例，年齡38 ～74 歲，平均年齡54.03 歲，咯血量每日約10 ～1 000 mL，平均咯血量約400 mL/d。外科組34 例，男29 例，女5 例，年齡19 ～63 歲，平均年齡40.90 歲，咯血量每日約5 ～400 mL 不等，平均咯血量約90 mL/d。內科組34 例，男31 例，女3 例，年齡28 ～78 歲，平均年齡55.91 歲，咯血量每日約5～800 mL，平均咯血量約150 mL/d。

1.3 治療方法介入組：先行BAE 治療，其后采用支氣管鏡清除空洞內曲菌球的方法進行治療［3］，支氣管鏡下清除次數從1 ～11 次，直至空洞內曲菌球徹底清除干凈，平均每例經3.5 次鏡下治療。外科組：采用標準后外側切口、胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口手術行病灶所在肺葉、段切除術或病灶側全肺切除術。內科組：急性咯血期予抗生素、藥物止血等治療，同時接受伏立康唑或伊曲康唑抗真菌治療，療程平均3 ～6個月。

1.4 觀察指標以治療后的短期（1 個月內）、中期（6 個月內）、長期（12 個月內）咯血復發的情況為觀察指標來評估療效，同時記錄每組患者治療后有無相關不良反應或并發癥了解每組治療方法的安全性。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析，計數資料用率表示，組間檢驗采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組不同時間段復發率的比較三個時間段，3 組咯血復發率差異有統計學意義（P＜0.01）；在三個時間段介入組和外科組與內科組咯血復發率差異有統計學意義（P＜0.01）；介入組和外科組在治療后1 個月內和6 個月內差異無統計學意義（χ2= 0.54，P＞0.05），治療后12 個月內差異有統計學意義（χ2= 4.99，P＜0.05），外科組優于介入組?？傮w結論：與內科組相比，介入組與外科組患者治療后咯血1、6、12 個月內咯血復發率明顯降低；與介入組相比，外科組1、6 個月內咯血復發率無明顯差異，12 個月內復發率明顯降低。見表1。

表1 97 例肺結核空洞內繼發曲菌球患者治療后咯血復發的情況Tab.1 Rcurrence of hemoptysis in pulmonary tuberculosis cavity patients with secondary aspergilloma after treatment例（%）

2.2 各組治療后不良反應或并發癥的發生情況介入組：BAE 治療后無癱瘓、夾層等嚴重并發癥發生，少部分出現短期發熱、胸痛等；支氣管鏡多次治療期間，少數病例有少量出血，術后少數病例出現短期發熱。外科組：術中大出血1 例，術后胸腔出血1 例，術后傷口感染2 例，手術側余肺膨脹不全或胸腔殘腔3 例，支氣管殘端或胸膜瘺4 例，術后并發癥的發生率為（11/34）32.4%。內科組：2 例使用抗真菌藥出現肝功能損壞，其余病例無明顯藥物不良反應發生。

3 討論

肺結核病變易造成肺結構破壞、引流不暢、分泌物積聚及局部免疫功能低下，肺部慢性炎癥病變遷延持續，加上長期反復的使用抗菌素，曲霉菌更容易生長繁殖，因而肺結核空洞繼發曲菌球的發生并不少見，是CPA 中最常見的一種形式。肺曲菌球可引起刺激性咳嗽，常引起反復咯血［7-8］，影響患者生存質量，其最大的危害是可發生威脅生命的大咯血。基于肺結核空洞繼發曲菌球所致嚴重的咯血并發癥，非常有必要對這類疾病進行及時有效地治療。

本研究中，34 例內科治療組患者，無論是短期、中期及長期，咯血復發率都很高，1年內復發達58.8%，藥物療效差。急性期咯血時，予以抗感染、止血藥物等治療，僅能緩解癥狀，由于曲菌球獨立于肺部空洞內，全身給藥后病灶局部血藥濃度不高，因此抗真菌藥物療效并不理想，藥物治療無法去除病因，咯血反復在所難免。本組12 例患者在觀察過程中反復咯血，行BAE 后情況改善，因此當咯血量大或是藥物止血效果欠佳的情況下，為避免咯血危及生命，針對此類患者可行支氣管動脈栓塞治療［9］。

34 例外科治療組患者，短期、中期及長期療效均理想，僅有1 例因并發肺部感染出現少量咯血，手術切除了病灶，從根本上去除了適合曲霉菌生長的環境，達到治愈的目的。如條件適合且無禁忌癥時，對于這類患者，盡早手術是首選治療方法，也是最終治療選擇。肺結核空洞繼發曲菌球患者由于基礎肺結構破壞且病變廣泛、與胸壁嚴重粘連，肺內病灶血供豐富、常并存其他細菌感染，手術時難以避免出現切除肺葉較多、剝離胸膜粘連時出血較多、術后創面易滲血、易感染以及術后肺功能明顯下降等情況，而且手術并發癥包括肺炎、氣胸、膿胸、乳糜胸、支氣管胸膜瘺、傷口延遲愈合、呼吸衰竭、出血、心律失常和死亡等［10-11］。本組研究中手術后并發癥的發生率為32.4%，明顯低于張言斌等［4］報道的66.7%的發生率，與近年來手術的方式改進有關，本組34 例患者，有32 例通過胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口完成手術，其優點明顯，創傷小，恢復快，術后并發癥發生率低，其療效及安全性不亞于開放手術［12］。

對于不能或不愿手術治療的肺結核空洞繼發曲菌球患者，藥物治療效果欠佳，反復的咯血導致患者喪失工作能力，經濟壓力不堪重負，生活質量低下，探索一種新的確切有效的治療方法，其社會效益顯而易見：提高患者生活質量，減少相應病癥復發，增加健康生存期，降低治療費用，節約醫療資源，為社會發展提供更多健康人力資源。 國內在2003年首次報道了支氣管鏡清除治療肺曲菌球的研究工作［3］，通過多年臨床實踐，證實對于肺部病變廣泛、胸膜粘連嚴重、累及支氣管的肺結核空洞內繼發曲菌球，經支氣管鏡治療是較好的選擇，具有損傷小、并發癥少的優點，可作為肺結核空洞內繼發曲菌球又一有效的治療方法［4］。國外近年來也開始了類似的研究，這種治療方法為臨床對這種潛在的危及生命的問題提供了可行的非傳統治療的方法［13-16］，（ESCMID/ERS 2016）的慢性肺曲霉病臨床診療指南推薦不適合外科手術的患者可考慮經支氣管鏡清除曲菌球［6］。臨床病理資料證明：肺空洞內寄生曲菌球并不侵犯周圍肺組織，它只是曲菌菌絲、炎癥細胞、纖維蛋白及黏膜脫落細胞粘連聚集并在空洞內壁因咳嗽收縮反復擠壓下形成的一個內質疏松的球狀體，可在空腔內移動。筆者的經驗是先使用細支氣管鏡（外徑3.9 mm）或超細支氣管鏡（外徑2.8 mm）探明病灶路徑，再采用常規支氣管鏡（外徑4.9 mm）直接到達空洞內對病灶進行清除。對于常規支氣管鏡不能直接到達的，采用球囊擴張等方法擴張支氣管，從而到達空洞進行清除。支氣管鏡進入空洞后，通過活檢鉗反復鉗夾、攪碎，予藥物沖洗、抽吸等各種操作，可以徹底清除曲菌球。至于支氣管鏡治療時損傷細小肺動脈、肺靜脈這類低壓血管引起的少量出血，可用冰鹽水、腎上腺素或白眉蛇毒血凝酶等止血。但治療過程中如何將咯血風險降低，這是需要重視的問題。

BAE 是通過導管將栓塞劑有選擇性注入某一支氣管動脈，借以堵塞出血血管、控制大出血或獲得其它治療目的?；仡櫺匝芯糠治霰砻鳎築AE 在治療咯血患者中即刻有效率為86.79%，三年有效率為60.08%，小于30 天及小于3年的咯血發生率分別為17.39%和28.69%［17-20］。BAE 在治療咯血方面是比較直接和有效的方法。曲菌球導致空洞壁及其周圍肺組織的炎癥反應和繼發血管增生擴張畸形病變是肺曲菌球大咯血的病理基礎。大咯血90%是由于支氣管動脈增生擴張破裂所致，因而在行支氣管鏡介入清除空洞內曲菌球治療前，先予BAE 治療，可有效防止增生擴張的支氣管動脈自身破裂出血或在支氣管鏡治療時因各種刺激（主要是機械損傷）致支氣管動脈破裂引起的大出血。對于高?？┭幕颊撸g前采用BAE 治療是非常必要和有效的，因為它保障鏡下治療的安全，使治療順利進行，大大減少支氣管鏡治療術中及術后大咯血的幾率，從而提高患者的治療依從性和治療效率。本研究中介入組29 例患者均先行BAE 治療后順利完成支氣管鏡下清除治療，無明顯并發癥發生，總體療效遠優于內科組；短期、中期療效與外科手術組無明顯差異，但長期療效仍低于外科組，隨著時間推移，咯血復發率有增高的趨勢。究其原因：支氣管鏡雖然將空洞內曲菌清除干凈了，但原肺部的結構破壞一直存在，因而仍容易并發感染，繼發曲菌感染也有可能再發。本研究由于病例數有限，追蹤觀察的時間還不夠長，有一定的不足和局限性，如何減少或是避免這種結構性肺病繼發感染，提高介入治療后的遠期療效，降低復發率，把握好治療時機，個體化治療，將是下一步研究的重點。

綜上所述，肺結核空洞繼發曲菌球咯血患者，藥物療效差，手術切除是首選治療方法。單純的BAE 治療可以暫時止血或減少出血，但不能從根本上解決曲菌球引起咯血的問題。對此類非手術患者，可選擇支氣管鏡下清除空洞內曲菌球，但鏡下清除可能會引發甚至加重咯血。通過本研究，證實了目前比較好的解決辦法是：在行支氣管鏡治療前，先予BAE 治療，可減少術中及術后咯血，有效降低咯血的幾率。BAE 能有效止血，支氣管鏡可有效清除曲菌球，二者同時應用可以達到很好的治療效果，可作為肺結核空洞繼發曲菌球咯血非外科手術治療的一種替代療法。