Nrf2信號(hào)通路在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展

柳小曼 陳穎偉,2*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科1(200092) 上海市小兒消化與營(yíng)養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2

核因子-紅血球相關(guān)因子-2(nuclear factor-erythroid 2 related factor-2, Nrf2)是細(xì)胞抗氧化應(yīng)激程序的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，為CNC家族成員之一，能協(xié)調(diào)細(xì)胞保護(hù)性基因的激活，從而防御外源性應(yīng)力和氧化應(yīng)激[1]。炎癥性腸病(IBD)為基因易感個(gè)體在環(huán)境因素作用下發(fā)生腸道微生態(tài)紊亂、免疫功能失調(diào)、腸屏障損傷而誘發(fā)的慢性非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD易復(fù)發(fā)遷延且并發(fā)癥多見，具有發(fā)展為腸纖維化和結(jié)直腸癌(CRC)的高風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究證實(shí)Nrf2通路與IBD腸纖維化和癌變關(guān)系密切，以Nrf2信號(hào)通路為靶點(diǎn)的治療藥物被廣泛研究。本文就Nrf2信號(hào)通路在IBD中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、Nrf2概述

1. Nrf2基本結(jié)構(gòu)和激活：Nrf2是含堿性亮氨酸拉鏈(bZIP)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子CNC亞家族成員之一，與Nrf1、Nrf3、NF-E2p45亞基協(xié)同調(diào)控基因表達(dá)。Nrf2含7個(gè)不同功能同源域(Neh1～7)，非應(yīng)激穩(wěn)態(tài)時(shí)，負(fù)性調(diào)節(jié)因子Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Keap1)在胞質(zhì)結(jié)合Neh2區(qū)域并通過Cullin3泛素E3連接酶(Cul3/E3)復(fù)合體誘導(dǎo)Nrf2持續(xù)泛素化降解，使其具有高代謝性并維持極低的表達(dá)水平[2]。應(yīng)激或生理狀態(tài)下線粒體、過氧化酶體以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝產(chǎn)生大量自由基、活性氧簇(ROS)時(shí)，Keap1反應(yīng)性半胱氨酸殘基氧化失活，Nrf2與Keap1解偶聯(lián)并激活磷酸化，入核與小Maf家族成員異二聚化后通過Neh1區(qū)結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)的抗氧化反應(yīng)元件(ARE)，啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄[1-2]。

2. Nrf2-Keap1/ARE通路的功能：Nrf2/ARE通路在維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。該通路可調(diào)控……