陽和湯加減方聯合艾司唑侖治療更年期睡眠障礙臨床療效觀察

單韻， 杜少輝

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518000；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518000）

更年期是女性的特殊生理過渡時期，會出現月經不調、潮熱、煩躁等更年期綜合征的臨床表現，睡眠障礙為其最常見的主訴之一，約占該期女性的1/3～1/2[1]。長期睡眠障礙不利于女性的身心健康，易導致焦慮等精神心理疾病，使個人生活質量顯著下降；也會使心臟病、高血壓、肥胖、糖尿病等疾病的發病率顯著升高[2]。隨著人口的日益老齡化，更年期女性的比例將越來越高，隨之而來的更年期睡眠障礙患者的人數也將越來越多。據我國人口調查資料顯示，預計到2030年，50歲以上女性將增加到2.8億以上。因此，更年期女性的睡眠健康問題應該引起大家的關注和重視。鎮靜安眠類藥物為睡眠障礙的對癥治療藥物，但其副作用常導致患者嗜睡、頭暈、記憶力降低等，以及存在長期服用易產生依賴性、停藥后癥狀易復發等問題，故治療效果仍然不甚理想。陽和湯原為治療外科陰疽基本方，具有溫陽補血通滯之功效。結合臨床實踐中更年期睡眠障礙患者的中醫病機，根據“異病同治”的治療思想，本研究采用陽和湯加減方聯合艾司唑侖治療更年期睡眠障礙患者30 例，取得較好的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年8月至2019年12 月深圳市中醫院老年病科收治的符合納入標準的更年期睡眠障礙患者，共60 例。采用簡單隨機分配方法（隨機數字表法）將60 例患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標準睡眠障礙的診斷參照中華醫學會精神科分會2001 年制定的《中國精神障礙分類與診斷標準》[3]中有關睡眠障礙的診斷標準；更年期的診斷參照《婦科學》[4]中有關女性更年期的診斷標準。

1.3 納入標準①符合上述女性更年期睡眠障礙的診斷標準；②在本研究的前2周內未服用任何治療該病的藥物；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①不符合上述診斷標準的患者；②存在甲亢、腦腫瘤等疾病導致的睡眠障礙患者；③存在嚴重心理疾患及自殘傾向的患者；④合并有嚴重器質性病變、惡性腫瘤及認知功能障礙的患者；⑤對本研究所用藥物過敏的患者；⑥存在艾司唑侖服用禁忌癥的患者；⑦依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效評定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予口服艾司唑侖片治療。用法：艾司唑侖片（商品名：舒樂安定，浙江醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H33020353；規格：1 mg/片），口服，每次2 mg，每日1次，睡前服用，2周為1個療程，連續服用2個療程。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上聯合陽和湯加減方（杜少輝教授經驗方）治療。藥物組成：熟地黃30 g、阿膠5 g、肉桂粉3 g、白芥子6 g、姜炭2 g、炙甘草5 g、桂枝3g、附子15 g、淫羊藿30 g。隨癥加減：伴頭暈者，加天麻；大便稀者，加干姜；舌苔厚膩者，加藿香、佩蘭；伴心悸者，加龍眼肉、酸棗仁；伴乏力者，加黨參、黃芪。煎服法：先將附子用2 L 冷水浸泡1 h 后單獨煎煮2 h，以附子煮至熟軟及口嘗不麻舌為宜；其他藥物（白芥子須用紗布包好）用熱水浸泡20 min，再與附子連藥帶水一同煮30 min，濾出藥汁；第2煎直接加水煮30 min，將2 次濾出藥汁混合后均分為2 份，將阿膠加入熱藥汁中烊化，再加入肉桂粉一同沖服。每日1 劑，分早晚2 次飯后溫服。2 周為1個療程，連續服用2個療程。

1.6 觀察指標及療效評定

1.6.1 觀察指標 （1）分別于治療前和治療2 周、4 周后，采用匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）[5]和焦慮自評量表（SAS）[6]對2 組患者的睡眠質量、焦慮程度進行評估。（2）于治療4周后評估2組患者的臨床療效。（3）觀察2組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.6.2 療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的相關標準評價2 組患者的臨床療效。痊愈：夜間睡眠時間在6 h以上，睡眠深沉，精神癥狀完全消失。顯效：睡眠質量明顯好轉，睡眠時間增加3 h以上，精神癥狀消失。有效：失眠癥狀減輕，睡眠時間較前增加不足3 h，精神癥狀減輕。無效：經治療失眠及精神癥狀均無明顯改善。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7 統計方法采用SPSS 20.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數 ± 標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對設計t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較表1結果顯示：2組患者的年齡、病程、體質量指數（BMI）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組更年期睡眠障礙患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the control group and the treatment group （±s）

表1 2組更年期睡眠障礙患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the control group and the treatment group （±s）

組別對照組治療組N/例30 30年齡（n/歲）49.34±3.07 48.78±2.71病程（t/年）3.58±1.18 3.76±1.27 BMI[ρA/（kg·m-2）]23.35±1.77 22.82±1.54

2.2 2 組患者治療前后PSQI 評分比較表2 結果顯示：治療前，2 組患者PSQI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周和4周后，2組患者的PSQI評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），說明2 組患者的睡眠質量均有明顯改善；組間比較，治療組在2周和4周后對PSQI評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明治療組在改善睡眠質量方面明顯優于對照組。

表2 2組更年期睡眠障礙患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores between the control group and the treatment group before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組更年期睡眠障礙患者治療前后PSQI評分比較Table 2 Comparison of PSQI scores between the control group and the treatment group before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別對照組治療組N/例30 30治療前16.27±2.57 15.80±2.53治療2周后12.80±3.43①10.23± 3.71①②治療4周后8.07±2.18①4.96± 1.83①②

2.3 2 組患者治療前后SAS評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者焦慮程度SAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2 周和4 周后，2 組患者的焦慮程度SAS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組在治療4周后對焦慮程度SAS評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組更年期睡眠障礙患者治療前后SAS評分比較Table 3 Comparison of SAS scores between the control group and the treatment group before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組更年期睡眠障礙患者治療前后SAS評分比較Table 3 Comparison of SAS scores between the control group and the treatment group before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組同期比較

組別對照組治療組N/例30 30治療前66.02±3.05 67.10±2.98治療2周后60.17±3.12①59.23±2.69①治療4周后55.23±4.05①47.63± 3.88①②

2.4 2 組患者臨床療效比較表4結果顯示：治療4周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30）；組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組更年期睡眠障礙患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between the control group and the treatment group [n/例（p/%）]

2.5 2 組患者不良反應發生率比較對照組出現頭暈2 例，口干2 例，嗜睡1 例，不良反應發生率為16.7%（5/30）；治療組出現頭暈2 例，口干1 例，不良反應發生率為10.0%（3/30）；組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

現代醫學認為，更年期睡眠障礙為植物神經功能紊亂所致，其發病也與內分泌失調及家庭、社會環境等多種因素密切相關[8]。更年期睡眠障礙屬于中醫學的“不寐病”“經斷前后諸證”范疇。《素問·病能論篇》曰：“人有臥而有所不安者，何也？歧伯曰：臟有所傷，及精有所寄則安，故人不能懸其病也”；《素問·上古天真論》云：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，認為經斷前后諸證的病機，為女子七七之年，腎氣漸衰，天癸漸竭，沖任二脈逐漸虧虛，陰陽失衡。臨床實踐中發現，隨著現代人生活和工作方式的轉變，使得這一特殊時期女性睡眠障礙的中醫病機變得更為復雜。現代疾病譜的改變，是多因素綜合作用的結果。由于現代人工作煩勞、思慮過度、睡眠不足，容易耗傷腎精，導致腎氣不固；以及喜飲冷及空調的生活習慣，增加了寒邪外侵的機會；加之女性處于月經期時氣血較弱，腠理疏松，寒邪容易伺機而入里，導致寒氣伏藏而易損傷陽氣；待其年歲漸長，至于七七之年，腎水漸虧，坎中之陽不能潛藏于腎水之下，陽氣上浮而耗散于外，使陽氣更傷。由此可見，夜間睡眠為陽交于陰之時，陽衰而不能下交于陰，陰虧不能斂固下潛之陽，坎離不交，陰陽不調而發為失眠。

陽和湯出自《外科證治全生集》，原方用于治療漫腫無頭、皮色不變、無熱的陰疽，也可用于治療流注、鶴膝風、貼骨疽等屬陰寒證者。中醫古方的智慧要繼承，但中醫臨床思維不應固化，應與時俱進，根據現代疾病譜靈活運用方劑，古方新用。此方雖為外科方劑，經過加減后，可治內科陰陽失和之病。鄭欽安在《醫理真傳》中提到：“坎為水，屬陰，血也，而真陽寓焉。天一生水，在人身為腎，一點真陽含于二陰之中，居于至陰之地，乃人立命之根，真種子也。”[9]方中熟地黃補益精血，且可滋坎水以斂上浮之陽；附子屬辛溫之性，雄壯之資，可大益火源，以補坎中之真陽，二者合用，人身立命之根本得以穩固。女子以血為本，以肝為先天，故原方鹿角膠改為阿膠以益肝補血；原方麻黃藥性較峻，改為桂枝通經達絡而解肌，使營中內伏之寒隨汗而散，方中桂枝量甚輕，而伍附子、肉桂等溫陽之藥，使邪氣去而氣不泄，陽氣出入可復其常道；姜炭溫陽散寒，溫通血脈，《本草經解》云“姜炭入腎，腎溫則浮逆之火氣皆下，火平氣降”，《本草便讀》曰“姜炮黑則辛少苦多，操散之性已減，溫守之力尤獨，能入血分，營血虛寒而欲溫補者，非此不為功”；肉桂粉溫補腎元，引火歸原，溫血化凝，與姜炭相伍為用，可祛血中之寒而通達經絡。白芥子氣味辛溫，能化頑痰之膠滯，使清陽得升，配伍炙甘草溫補中宮，健運四旁，調和上下之樞機；淫羊藿引陽入陰，啟陰交陽[10]。諸藥合用，坎水既濟，真陽固秘，伏寒已祛，血脈溫通，中軸升降復常，陰陽得以順接相交，夜乃安眠。方中多味溫陽藥相伍為用，猶如仲春溫暖和煦之氣，普照大地，驅散陰霾，故得“陽和”之意也。

現代藥理研究表明，此方中多味藥物的有效成分對更年期睡眠障礙有治療作用。侯小濤等[11]研究發現，肉桂揮發油中的主要成分桂皮醛有鎮靜安眠作用；崔豪等[12]通過動物實驗發現，熟地多糖能抑制小鼠的自發活動，并且縮短閾下劑量的戊巴比妥鈉所誘導的小鼠睡眠潛伏期，延長睡眠時間；崔瑛等[13]研究認為熟地黃能提高抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的含量，增強其A 受體表達，從而發揮促進睡眠、抗焦慮的作用。此外，研究表明，熟地黃具有類雌激素樣作用[14]；阿膠可發揮雌激素樣活性，可能與其對下丘腦-垂體-卵巢軸的直接作用或負反饋調節相關[15]；淫羊藿總黃酮可以使去卵巢鼠的下丘腦和海馬區雌激素受體的表達明顯升高[16]；三藥合用，可通過調節機體生殖內分泌功能以改善更年期相關睡眠狀況。

本研究結果顯示：在量表評分方面，2組患者治療后睡眠質量PSQI 評分和焦慮程度SAS 評分均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.01），且治療組在治療2 周后對PSQI 評分的改善作用及在治療4 周后對PSQI 評分和SAS 評分的改善作用均明顯優于對照組（P＜0.05 或P＜0.01）。在綜合療效方面，治療4周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為70.0%（21/30）；組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在不良反應方面，治療過程中，對照組的不良反應發生率為16.7%（5/30），治療組為10.0%（3/30），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明聯合應用陽和湯加減方和艾司唑侖治療更年期女性睡眠障礙患者療效確切，能在短期內明顯改善患者睡眠質量及與之相關的焦慮情緒，值得在臨床上進一步研究和推廣應用。