滋陰補髓湯加減與鈣爾奇D及阿法骨化醇軟膠囊聯(lián)合治療絕經后骨質疏松癥的臨床療效研究

吳俊琪， 蔣濤

（1.南京中醫(yī)藥大學研究生院，江蘇南京 213002；2.常州市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，江蘇常州 213003）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種慢性全身性骨骼疾病，其特征是骨量減少，骨骼質量改變，并伴有骨折風險增加。臨床上常表現(xiàn)出腰背部疼痛、脊柱畸形、身高降低等癥狀。據(jù)不完全統(tǒng)計[1]，至2016 年，我國60 歲以上婦女骨質疏松患病率達到了49%。這意味著骨質疏松已成為我國日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。近年來，國內外指南[2]中提到，充足的鈣和維生素D的攝入是預防和治療骨質疏松癥的必要條件。然而，也有學者[3]發(fā)現(xiàn)，單純通過補充鈣劑和維生素D 并不能降低骨質疏松患者骨折的風險。中醫(yī)藥學有著數(shù)千年的悠久歷史，對骨質疏松癥有著獨特的認識。因此，近年來許多學者開始探索采用中醫(yī)或中西醫(yī)聯(lián)合治療骨質疏松癥[4-5]。骨質疏松癥在祖國醫(yī)學中屬于“骨痿”“骨痹”等范疇，病因病機主要為腎脾兩虛兼血瘀，治療上當以補腎健脾、活血化瘀為原則。基于此，本研究對2019 年5 月至2019年12 月在常州市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科病房及門診就診的80例絕經后骨質疏松患者，采用滋陰補髓湯加減與鈣爾奇D及阿法骨化醇軟膠囊聯(lián)合治療，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年5月至2019年12 月在常州市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科病房及門診就診的絕經后骨質疏松癥患者，共80 例。按患者就診的先后順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 原發(fā)性骨質疏松癥診斷標準參考《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南》[6]，即采用基于雙能X線吸收檢測法（DXA）所測得骨密度（BMD）T值[T 值=（實測值－同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差]對骨質疏松的診斷標準：①T 值≥-1.0 為正常；②-2.5＜T 值＜-1.0 為低骨量；③T 值≤ -2.5為骨質疏松；④T值≤-2.5且出現(xiàn)脆性骨折為嚴重骨質疏松。

1.2.2 納入標準 ①符合原發(fā)性骨質疏松癥診斷標準；②自然絕經至少1 年以上的婦女，年齡為50～60 歲；③本人及其家屬對本研究了解，并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①繼發(fā)性骨質疏松癥患者；②肝腎功能異?；颊撸虎劢?個月內進行抗骨質疏松治療或使用影響骨代謝指標藥物的患者；④晚期畸形、殘廢或新鮮骨折需長期臥床的患者；⑤依從性差，無法堅持治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予口服鈣爾奇D 片及阿法骨化醇軟膠囊治療。①鈣爾奇D片（惠氏制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10950030），口服，每次600 mg，每天1 次；②阿法骨化醇軟膠囊（法能，華山制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20000065），口服，每次0.5 μg，每天1次。連續(xù)治療3個月。

1.3.2 觀察組 在對照組的基礎上給予中藥滋陰補髓湯加減治療[7]。滋陰補髓湯方藥組成：生地黃15 g、龜板24 g、黃柏3 g、知母3 g、枸杞子9 g、金毛脊5 g、川續(xù)斷6 g、牛膝6 g、黨參12 g、茯苓6 g、白術3 g、當歸6 g。每日1 劑，常規(guī)煎取300 mL，分早晚2 次溫服，連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標①骨形成標志物：檢測患者治療前后血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清Ⅰ型膠原N-端前肽（procollagen type 1 N-peptide，PINP）水平；②血液流變學指標：檢測患者治療前后紅細胞壓積（HCT）、血沉（ESR）、纖維蛋白原（FIB）水平；③骨密度測量：采用雙能X 線骨密度儀測量患者治療前后髖部骨密度T值。

1.5 療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中的骨質疏松癥療效判定標準。顯效：腰背疼痛等癥狀完全消失。有效：腰背疼痛等癥狀明顯緩解。無效：治療前后腰痛未有改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ± 標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者脫落剔除情況及基線資料比較在治療過程中，觀察組有12 例、對照組有9 例患者因中斷治療、或不能及時復診、或進行其他抗骨質疏松治療而剔除，最終觀察組有28 例、對照組有31例患者完成全部過程。2組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為85.7%（24/28），對照組為74.2%（23/31）；組間比較，觀察組的療效略優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 2 組患者治療前后骨形成標志物比較表2結果顯示：治療前，2 組患者ALP、PINP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的ALP、PINP 水平均較治療前升高（P＜0.05），而對照組的ALP、PINP 水平均較治療前降低（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組的ALP、PINP 水平均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組絕經后骨質疏松癥患者臨床療效比較Table 1 Comparison of therapeutic effect for the postmenopausal osteoporosis patients in the two groups [n/例（p/%）]

2.4 2 組患者治療前后血液流變學指標比較表3結果顯示：治療前，2 組患者HCT、ESR、FIB 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的HCT、ESR、FIB 水平均較治療前降低（P＜0.05），而對照組的HCT、ESR、FIB水平均較治療前升高（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組的HCT、ESR、FIB 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組絕經后骨質疏松癥患者治療前后骨形成標志物比較Table 2 Comparison of the levels of bone formation markers in the postmenopausal osteoporosis patients of the two groups before and after treatment （±s）

表2 2組絕經后骨質疏松癥患者治療前后骨形成標志物比較Table 2 Comparison of the levels of bone formation markers in the postmenopausal osteoporosis patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組N/例31 28 ALP[J/（U·L-1）]治療前74.5±11.3 74.9±14.5治療后61.8±12.7①99.6± 12.9①②PINP[ρ/（mg·mL-1）]治療前63.58±11.50 63.14±11.78治療后55.74±12.88①88.00± 10.50①②

表3 2組絕經后骨質疏松癥患者治療前后血液流變學指標比較Table 3 Comparison of hemorheological indexes in the postmenopausal osteoporosis patients of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組絕經后骨質疏松癥患者治療前后血液流變學指標比較Table 3 Comparison of hemorheological indexes in the postmenopausal osteoporosis patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組N/例31 28 HCT（p/%）治療前38.61±1.50 39.21±2.84治療后40.31±1.91①35.20± 2.53①②ESR[V/（mm·h-1）]治療前19.30±2.10 19.60±2.60治療后21.40±3.00①16.50± 1.90①②FIB[ρ/（U·L-1）]治療前3.90±0.32 3.99±0.34治療后4.11±0.21①3.32± 0.32①②

2.5 2 組患者治療前后髖部骨密度T值比較表4結果顯示：治療前，2 組患者髖部骨密度T 值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的髖部骨密度T值均稍高于治療前，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后組間比較，差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.6 不良反應情況治療期間，2 組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應，也無肝腎功能損害及新鮮骨折等情況發(fā)生。

表4 2組絕經后骨質疏松癥患者治療前后髖部骨密度T值比較Table 4 Comparison of hip BMD T value in the postmenopausal osteoporosis patients of the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組絕經后骨質疏松癥患者治療前后髖部骨密度T值比較Table 4 Comparison of hip BMD T value in the postmenopausal osteoporosis patients of the two groups before and after treatment （±s）

組別對照組觀察組N/例31 28髖部骨密度T值治療前-2.732±0.151 4-2.739±0.131 5治療后-2.713±0.128 4-2.725±0.119 5

3 討論

骨質疏松癥是一種進展緩慢的、早期無明顯癥狀的骨性疾病，其發(fā)病隱匿，可發(fā)生于任何年齡，但女性卻是受骨質疏松癥影響最大的人群。當女性絕經后，雌激素水平迅速下降，導致破骨細胞增多，骨吸收加快，且遠遠大于骨形成，造成骨量迅速丟失，從而導致骨質疏松的發(fā)生[9]。通過早期防治，可以明顯改善骨質疏松患者的臨床癥狀，延緩其骨量丟失，降低骨折風險，提高生活質量。營養(yǎng)調查發(fā)現(xiàn)，我國居民普遍鈣攝入量不足。而鈣是構成骨骼的最主要物質。因此，對于骨質疏松患者，補鈣是至關重要的。在所有鈣劑中，碳酸鈣含鈣量高，吸收率高。因此，本研究將鈣爾奇D作為治療的基礎用藥。維生素D可以增加腸道鈣的吸收，促進骨礦化，保持肌肉力量，提高平衡能力[10]。故而在補鈣的同時，往往還要補充維生素D。兩者合用，可以起到相輔相成的作用。因此，國內外指南都建議將補充鈣劑及維生素D作為抗骨質疏松的基礎治療。

在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中，骨質疏松癥屬于“骨痿”“骨痹”等范疇，其病理特點為“多虛多瘀”，病因病機為脾腎兩虛為本，血瘀為標。腎藏精，精生髓，髓生骨。腎精充盈則骨髓生化有源，骨骼滋養(yǎng)得源則健壯有力。腎精不足，則骨髓生化乏源，四肢痿廢無力。腎虛日久，不能溫煦脾陽，則脾失運化；后天之精生化無源，不能充養(yǎng)先天，亦會導致腎精虧虛，骨骼失養(yǎng)。脾腎兩虛，氣血運行不利，血行澀滯，日久成瘀。瘀血形成后，又會進一步影響臟腑的氣化功能，加重骨質疏松的進展。因此，對于骨質疏松的治療，必須以補腎健脾、活血化瘀為主要治法治則。滋陰補髓湯出自孟河醫(yī)派《醫(yī)醇剩義》，此方以生地黃、龜板、枸杞滋陰補髓，黃柏、知母清虛熱，金毛脊、川續(xù)斷、牛膝補肝腎，強筋骨，黨參、茯苓、白術益氣健脾，顧護脾胃，當歸活血化瘀。全方以滋陰補腎、益氣健脾為主，兼以活血化瘀通絡，可有效緩解患者臨床癥狀，提高患者生活質量。

骨密度是目前診斷骨質疏松癥的金標準。當進行抗骨質疏松治療時，患者的骨密度不變或者有稍許升高，且無新鮮骨折發(fā)生時，即可證明治療有效。本研究結果顯示：2組患者的髖部骨密度T值均較治療前略有升高，且治療過程中患者均未出現(xiàn)新鮮骨折。說明經治療后，2組患者的骨量未有明顯下降，治療有效。與骨密度相比，骨轉換標志物則更具有靈敏性及穩(wěn)定性，對評估和治療骨質疏松癥具有重要意義。骨轉換標志物主要分為骨形成標志物及骨吸收標志物，分別反映了成骨細胞和破骨細胞的活性，從而體現(xiàn)骨吸收及骨形成能力。目前，臨床上最廣泛使用的標志物是Ⅰ型膠原N-端前肽（PINP）和Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（S-CTX），這兩個是反映骨形成和骨吸收敏感性較高的標志物。由于本院暫無S-CTX 檢查，故而本研究選取血清堿性磷酸酶（ALP）及PINP 作為觀察骨形成狀態(tài)的指標。ALP主要反映成骨細胞的活性，它可以促進骨基質礦化，其含量的變化可預示骨細胞的增殖程度，是反映骨重建活躍性的標志之一[11]。PINP 則主要反映成骨細胞合成骨膠原的能力，是監(jiān)測成骨細胞活力和骨形成的指標。這兩項指標可以動態(tài)監(jiān)測患者用藥后骨形成的變化情況，有助于早期評價療效，彌補了骨密度變化慢的不足[12]。在運用促骨形成藥物治療骨質疏松時，早期骨形成標志物的升高預示著隨后骨密度的增加[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組ALP、PINP 指標顯著高于對照組（P＜0.05），說明觀察組可以有效促進骨形成，提高骨量。現(xiàn)代醫(yī)學認為，中醫(yī)所說的血瘀是由于血液流變學改變、微循環(huán)障礙、血流動力學障礙等使血液處于一種“濃、黏、凝、聚”狀態(tài)[14]。骨細胞代謝是在微循環(huán)中完成的。血瘀導致骨骼微循環(huán)障礙，血液中的鈣、磷及其他營養(yǎng)物質不能正常進入骨骼，使得骨骼失養(yǎng)[15]，從而導致骨質疏松癥的發(fā)生。紅細胞壓積（HCT）、血沉（ESR）、纖維蛋白原（FIB）水平越高，意味著血液黏稠度越大，血瘀越嚴重。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的HCT、ESR、FIB 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），說明觀察組可有效緩解患者的血瘀狀態(tài)，促進細胞間的物質交換，改善骨骼局部營養(yǎng)供應。

綜上所述，滋陰補髓湯加減聯(lián)合鈣爾奇D 及阿法骨化醇軟膠囊治療骨質疏松癥時，患者的臨床癥狀明顯改善，臨床療效略優(yōu)于對照組，且患者血中ALP、PINP 水平較治療前明顯升高，血液流變學指標較治療前明顯下降，髖部骨密度T值較治療前略有升高。表明滋陰補髓湯加減聯(lián)合鈣爾奇D 及阿法骨化醇軟膠囊治療絕經后骨質疏松癥，可取得令人滿意的療效。