土苓飲治療尋常型銀屑病血熱證的臨床療效觀察及對(duì)外周血IL-17、IL-23、TNF-α水平的影響

周玉媛 ， 王起成 ， 鄧涵杰 ， 周萌

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧 530000；3.廣西壯族自治區(qū)皮膚病防治研究所，廣西南寧 530000）

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性系統(tǒng)性皮膚病，以紅斑、鱗屑為主要特征，其病程綿長(zhǎng)，容易復(fù)發(fā)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。目前針對(duì)銀屑病的系統(tǒng)治療仍以阿維A、免疫抑制劑及生物制劑為主，由于其不同程度的副反應(yīng)以及高額的經(jīng)濟(jì)成本限制了臨床的廣泛應(yīng)用[1]。因此，尋找經(jīng)濟(jì)、安全有效的中醫(yī)藥療法，是目前銀屑病患者所需要的，具有廣泛而積極的社會(huì)效益和現(xiàn)實(shí)意義。中醫(yī)藥治療銀屑病歷史悠久，該病中醫(yī)學(xué)稱之為“白疕風(fēng)”“松皮癬”等。既往研究[2-3]表明，對(duì)于血熱型銀屑病，采用中醫(yī)藥治療，可取得較好療效。而秦萬(wàn)章教授在總結(jié)前人認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，根據(jù)多年的臨床實(shí)踐，提出“新血證論”，指出銀屑病以“血熱為先”，臨床常見血熱證，故治療當(dāng)以清熱涼血為主[4]。為尋求更好的治療銀屑病血熱證的方法，本研究觀察了杜錫賢教授經(jīng)驗(yàn)方土苓飲治療尋常型銀屑病血熱證患者的臨床療效及對(duì)血清白細(xì)胞介素17（IL-17）、白細(xì)胞介素23（IL-23）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年5月～10月在廣西壯族自治區(qū)皮膚病防治研究所門診就診的60例尋常型銀屑病血熱證患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30 例。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)皮膚病防治研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有納入研究的患者均愿意接受治療并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)銀屑病專業(yè)委員會(huì)組織編寫的《中國(guó)銀屑病診療指南（2018 年簡(jiǎn)版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）點(diǎn)滴型銀屑病：①起病急，皮疹為0.3～0.5 cm 大小丘疹、斑丘疹，色澤潮紅，覆以鱗屑，廣泛分布；②發(fā)疹前常有咽喉部鏈球菌感染病史；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比例及抗“O”水平升高；④經(jīng)適當(dāng)治療，皮疹在數(shù)周內(nèi)消退，少數(shù)轉(zhuǎn)為慢性病程。（2）斑塊型銀屑病：①皮疹為境界清楚的暗紅色斑塊或浸潤(rùn)性紅斑，上附白色、銀白色鱗屑；②查體見“蠟滴現(xiàn)象”“薄膜現(xiàn)象”“點(diǎn)狀出血現(xiàn)象”（Auspitz征）和“束狀發(fā)”等；③皮疹好發(fā)于頭皮、背部和四肢伸側(cè)；④伴或不伴瘙癢；⑤進(jìn)展期可有“同形反應(yīng)”（Kobner現(xiàn)象）；⑥皮損反復(fù)發(fā)作，多數(shù)冬重夏輕。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)組織編寫的《尋常型銀屑病（白疕）中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南（2013 版）》[6]中血熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：皮損鮮紅；新出皮疹不斷增多或迅速擴(kuò)大。②次癥：心煩易怒，小便黃，舌質(zhì)紅或絳，脈弦滑或數(shù)。具備全部主癥和1項(xiàng)以上次癥即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為血熱證；③1個(gè)月內(nèi)無(wú)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、維甲酸、免疫抑制劑類藥物和光療治療，以及2 周內(nèi)未使用外用藥物治療；④血、尿、大便常規(guī)及肝腎功能正常，無(wú)其他內(nèi)科疾病；⑤自愿參加本研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①紅皮病型、關(guān)節(jié)型、膿皰型銀屑病患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③患有嚴(yán)重的精神疾病和認(rèn)知障礙，無(wú)個(gè)人行為能力，不適合參與臨床研究的患者；④因其他原因，研究者認(rèn)為不適合參加本研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 外敷治療 2 組患者均給予尿素乳膏外敷治療。用法：尿素乳膏（上海運(yùn)佳黃浦制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20063666），涂于患處并輕輕揉搓，每天2次。

1.5.2 對(duì)照組 在尿素乳膏外敷治療的基礎(chǔ)上，給予復(fù)方青黛膠囊口服治療。用法：復(fù)方青黛膠囊（陜西醫(yī)藥控股集團(tuán)天寧制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010157；規(guī)格：0.5g/粒），口服，每天3次，每次4粒，連續(xù)治療8周。

1.5.3 治療組 在尿素乳膏外敷治療的基礎(chǔ)上，給予土苓飲口服治療。土苓飲的方藥組成：金銀花21g、土茯苓21 g、炒槐米15 g、生地黃15 g、牡丹皮15 g、赤芍15 g、紫草15 g、丹參15 g、板藍(lán)根30 g、白鮮皮21 g、地膚子21 g、甘草6 g。中藥采用廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的免煎顆粒。每日1劑，分2次溫開水沖服，連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標(biāo)①評(píng)價(jià)2 組患者治療8 周后的臨床療效。②觀察2組患者治療前后銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分的變化情況，PASI 評(píng)分為皮損面積、紅斑、浸潤(rùn)、脫屑等4項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分的總和。③細(xì)胞因子水平檢測(cè)：采集肘部靜脈血10 mL，靜置后低溫離心分離，提取血清樣本，-30 ℃條件下保存待檢，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)。觀察2 組患者治療前后血清IL-17、IL-23、TNF-α 水平的變化情況。④安全性評(píng)價(jià)：觀察2組患者治療期間胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能的變化情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定2組患者的臨床療效。臨床治愈：皮疹消退，癢感消失，PASI 評(píng)分降低≥95%；顯效：皮疹顯著消退，癢感明顯緩解，70% ≤PASI 評(píng)分降低＜95%；有效：皮疹部分消退，癢感有所減輕，30%≤PASI 評(píng)分降低＜70%；無(wú)效：皮疹、癢感無(wú)明顯減輕，甚至加重，PASI 評(píng)分降低＜30%。總有效率=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較治療組30 例患者中，男13 例，女17 例；年齡18～62 歲，平均（37.67±14.94）歲；病程0.5～35年，平均（10.95±12.50）年；PASI評(píng)分為5.9～29.5分，平均（16.63±6.90）分。對(duì)照組30例患者中，男15例，女15例；年齡18～61歲，平均（35.9±13.23）歲；病程0.6～32 年，平均（11.47± 9.54）年；PASI 評(píng)分為 4.7～28.3分，平均（15.62±7.33）分。為保證療效，本研究均選擇皮損面積小于30%的輕、中度銀屑病患者。2組患者的性別、年齡、病程、PASI評(píng)分等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療8周后，治療組的總有效率為96.7%（29/30），對(duì)照組為83.3%（25/30）；組間比較（秩和檢驗(yàn)），治療組的總體療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2 組患者治療前后PASI 評(píng)分比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者PASI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者PASI 評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對(duì)PASI 評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組尋常型銀屑病患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the psoriasis vulgaris patients between the two groups [n/例（p/%）]

表2 2組尋常型銀屑病患者治療前后PASI評(píng)分比較Table 2 Comparison of PASI scores in psoriasis vulgaris patients of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組尋常型銀屑病患者治療前后PASI評(píng)分比較Table 2 Comparison of PASI scores in psoriasis vulgaris patients of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組t P N/例30 30治療前16.63±6.90 15.62±7.33 0.518 0.607治療后5.09± 4.33①②7.88±5.36①2.223 0.030 t 12.737 6.666 P 0.000 0.000

2.4 2 組患者治療前后血清IL-17、IL-23、TNF-α水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者血清IL-17、IL-23、TNF-α 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清IL-17、IL-23、TNF-α 水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對(duì)血清 IL-17、IL-23、TNF-α 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 不良反應(yīng)情況治療期間，對(duì)照組2 例、治療組1例患者出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，經(jīng)停藥后癥狀消失，未見其他毒副反應(yīng)；同時(shí)，2組患者治療前后的血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能檢查均未見明顯異常改變。

表3 2組尋常型銀屑病患者治療前后血清IL-17、IL-23、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of serum IL-17，IL-23，and TNF-α levels in psoriasis vulgaris patients of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組尋常型銀屑病患者治療前后血清IL-17、IL-23、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of serum IL-17，IL-23，and TNF-α levels in psoriasis vulgaris patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組治療前組間比較治療后組間比較N/例30 30 30 30時(shí)間治療前治療后t P治療前治療后t P IL-17 126.29±11.12 95.50± 8.65①②12.413 0.000 122.94±10.41 110.63±8.04①7.046 0.000 t=1.205/P=0.233 t=7.019/P=0.000 IL-23 62.91±7.48 31.17± 3.08①②22.379 0.000 62.76±7.61 45.01±2.69①11.592 0.000 t=0.074/P=0.942 t=18.549/P=0.000 TNF-α 180.56±6.66 131.95± 5.52①②31.385 0.000 179.34±7.29 145.97±6.24①19.425 0.000 t=0.673/P=0.504 t=9.107/P=0.000

3 討論

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與遺傳因素、環(huán)境因素以及免疫因素相關(guān)[8]。其病理改變主要是炎癥細(xì)胞局限性浸潤(rùn)、角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生、真皮內(nèi)血管增生和擴(kuò)張，表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹和鱗屑[9]。目前尚無(wú)針對(duì)銀屑病的特效治療方法，生物制劑、免疫抑制劑、阿維A 等西醫(yī)療法相對(duì)費(fèi)用昂貴且副作用較多，而中醫(yī)藥療法越來(lái)越受到患者的青睞。中醫(yī)藥治療銀屑病的方法很多，往往會(huì)有“同病不同證”“同證不同藥”的現(xiàn)象，因此，不斷地更新和研究更加有效的中醫(yī)藥療法是臨床上所需要的。復(fù)方青黛膠囊是臨床上常用的適用于銀屑病血熱證的中成藥，其臨床療效已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可[10]，可見選其作為對(duì)照藥物是具有說(shuō)服力的。

土苓飲是杜錫賢教授積多年臨床經(jīng)驗(yàn)獨(dú)創(chuàng)的經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱解毒、涼血活血、祛風(fēng)止癢之功效，是治療銀屑病血熱證的臨床有效方。本研究主要觀察土苓飲治療銀屑病血熱證的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)復(fù)方青黛膠囊相比，土苓飲治療尋常型銀屑病血熱證具有更好的療效，能顯著降低PASI 評(píng)分，改善患者的臨床癥狀，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

本研究還觀察了2組患者外周血中IL-17、IL-23和TNF-α水平的變化情況。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞亞群Th17 的活化及其相關(guān)炎癥因子的釋放是導(dǎo)致銀屑病的重要因素。Th17 淋巴細(xì)胞被活化后，可釋放大量細(xì)胞因子，如IL-17、IL-23 等，這些細(xì)胞因子能引發(fā)皮膚慢性炎癥損害，形成多種銀屑病病理表現(xiàn)。TNF-α 主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種促炎癥性細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)趨化因子和黏附因子，活化中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞而引起機(jī)體強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，在誘發(fā)銀屑病的炎癥增生過(guò)程及維持銀屑病炎性浸潤(rùn)中起重要的作用[12]。且臨床上TNF-α 拮抗劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療中，并取得了良好的效果[13]。這均說(shuō)明TNF-α 與銀屑病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Bridgewood C等[14]的研究證明，血清中IL-17、IL-23和TNF-α 的水平升高會(huì)影響銀屑病皮損中的血管增生，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增生及誘導(dǎo)分化細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的生成。可見這些細(xì)胞因子水平的異常與銀屑病的紅斑、脫屑等皮損表現(xiàn)是有一定關(guān)系的。因此，可以認(rèn)為降低血清中IL-17、IL-23 和TNF-α 水平，將有助于改善銀屑病患者異常的血管增生及角質(zhì)形成細(xì)胞增生，從而改善皮損癥狀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種藥物均能使銀屑病患者外周血中IL-17、IL-23 和TNF-α 水平降低，且治療組對(duì) IL-17、IL-23 和TNF-α 水平的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明土苓飲應(yīng)用于治療銀屑病血熱證，具有調(diào)節(jié)患者細(xì)胞免疫，降低血清IL-17、IL-23 和TNF-α 水平的作用，且療效較復(fù)方青黛膠囊更好。

綜上所述，土苓飲治療尋常型銀屑病血熱證患者有確切療效，同時(shí)能明顯降低外周血IL-17、IL-23和TNF-α水平，改善患者臨床癥狀。