中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血的療效與安全性Meta分析

李全， 趙小萱， 馮曉玲

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040）

絕經(jīng)過渡期是指婦女絕經(jīng)前從臨床特征、內(nèi)分泌、生物學(xué)方面開始出現(xiàn)趨向絕經(jīng)的變化，直到末次月經(jīng)之前的這段時(shí)間[1]。這段時(shí)間內(nèi)患者表現(xiàn)出排卵終止，月經(jīng)或遲而不至，或至而不去，出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血等。近年來絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血（簡稱功血）的臨床發(fā)病率已呈逐年上升趨勢[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為女性絕經(jīng)過渡期卵巢儲備功能差，衰老的卵巢對促性腺激素不敏感，卵泡發(fā)育不良，卵泡分泌的雌激素達(dá)不到誘發(fā)雌激素正反饋的閾值水平，因而卵泡無法成熟，排卵功能減弱或停止[3]。子宮內(nèi)膜受低水平雌激素長久作用持續(xù)增生而缺少孕激素拮抗。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平急遽下降時(shí)，子宮內(nèi)膜會出現(xiàn)不規(guī)則脫落，臨床表現(xiàn)為長時(shí)間不規(guī)則出血，出血量或多或少，出血間隔時(shí)間短等[4]。并且由于單一雌激素作用下的子宮螺旋動(dòng)脈比較直，當(dāng)子宮內(nèi)膜剝脫時(shí)，螺旋動(dòng)脈缺少節(jié)律性收縮，血竇不易關(guān)閉，出血不易自止，病情兇險(xiǎn)。目前臨床上對于絕經(jīng)過渡期功血的治療仍較棘手，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用診斷性刮宮法和激素止血治療[5]。診斷性刮宮能刮除異常增殖的子宮內(nèi)膜，達(dá)到迅速終止出血的效果。然而這種治療手段并未能調(diào)整絕經(jīng)過渡期的內(nèi)分泌水平，因此容易導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率[6]。口服避孕藥在功血的內(nèi)分泌激素治療中起效迅速，臨床應(yīng)用較廣泛。但因其能干擾糖脂代謝、增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)等，故在絕經(jīng)過渡期人群的應(yīng)用中嚴(yán)重受限[7-8]。同時(shí)因其服藥期間所致的頭暈、惡心、嘔吐等諸多不良反應(yīng)也影響了患者的依從性。故目前單純運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療效果欠佳。

根據(jù)絕經(jīng)過渡期功血的癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)“崩漏”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為崩漏可責(zé)之于臟腑、氣血、沖任三大方面。更年期婦女絕經(jīng)前后，腎氣不足、天癸漸竭、肝失疏泄、脾胃虧損等均可致氣血陰陽失衡、沖任虛損失于固攝而發(fā)為崩漏。中醫(yī)根據(jù)絕經(jīng)過渡期的生理特點(diǎn)，辨證施治，通過補(bǔ)腎、健脾、疏肝、溫陽、涼血、化瘀等療法以塞流、澄源、復(fù)舊，兼顧標(biāo)本，從而達(dá)到治療目的。目前已有臨床觀察證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功血的臨床療效較好。本研究通過搜集有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功血的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），運(yùn)用系統(tǒng)評價(jià)的方法進(jìn)行分析，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功血的療效和安全性提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索與篩選策略采用電子計(jì)算機(jī)和手工檢索兩種方式對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，電子數(shù)據(jù)庫包括：Medline、PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索文獻(xiàn)的時(shí)間范圍是自各庫建庫時(shí)間到2019年11月。英文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞為“menopausal transition”“abnormal uterine bleeding”“ovarian insufficiency”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”，中文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞為“圍絕經(jīng)期”“更年期”“絕經(jīng)過渡期”“異常子宮出血”“排卵障礙性異常子宮出血”“功血”“崩漏”“中醫(yī)治療”“中西醫(yī)結(jié)合治療”“臨床觀察”。具體檢索時(shí)，參照不同數(shù)據(jù)庫的檢索方法將上述關(guān)鍵詞進(jìn)行多次、合理組合以達(dá)到不遺漏有效文獻(xiàn)的檢索目的。此外，通過閱讀文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤，查找有效文獻(xiàn)。手工檢索的方式也被采用，以防有效文獻(xiàn)未被上述數(shù)據(jù)庫所收錄；搜索與研究主題相關(guān)的會議論文。在遇到文獻(xiàn)信息不全時(shí)，通過郵箱、電話等方式聯(lián)系通訊作者。文獻(xiàn)篩選由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行。首次篩選時(shí)通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要，刪除明顯不符合要求的文章；然后再嚴(yán)格按照制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選剩余文章，對于診斷不明確、結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)予以刪除。遇有分歧時(shí)，通過請教專家討論解決。

1. 2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)類型：在電子數(shù)據(jù)庫及紙質(zhì)雜志上發(fā)表的RCTs；（2）研究對象：文獻(xiàn)所研究的對象均符合絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血的西醫(yī)診斷，中醫(yī)明確診斷為崩漏；（3）干預(yù)措施：治療組采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案；對照組單純采用與治療組一致的常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療方案（包括糾正貧血、預(yù)防感染等常規(guī)處理）。（4）結(jié)局指標(biāo)主要包括治療后總有效率、中醫(yī)證候有效率、血紅蛋白水平、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率等。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：癥狀消失或證候積分降低≥95%；②顯效：70% ≤證候積分降低＜95%且癥狀未消失；③有效：30% ≤證候積分降低＜70%且癥狀未消失；④無效：癥狀無改善甚至加重或證候積分降低＜30%。總有效率（p/%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)在充分閱讀文獻(xiàn)后篩除以下文獻(xiàn)：（1）非隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括自身對照研究、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述等；（2）文獻(xiàn)缺少本次Meta 分析所需的結(jié)局指標(biāo)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)有重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.4納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)對所納入的所有文獻(xiàn)按Cochrane手冊中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評分。具體評估內(nèi)容包括隨機(jī)以及具體實(shí)施方法，隱蔽分組的有無，盲法的有無，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)局以及基線是否一致。

1. 5統(tǒng)計(jì)方法Meta 分析采用RevMan 5.3 軟件。連續(xù)性變量數(shù)據(jù)采用逆方差加權(quán)（inverse variance weighting）檢驗(yàn)方法，用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；二分類變量數(shù)據(jù)采用Mantel-Haenszel 檢驗(yàn)方法，并用相對危險(xiǎn)度（OR）及95%CI 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各納入文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，P＜0.10或I2＞50%表明各個(gè)結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之采用固定效應(yīng)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)結(jié)果以森林圖形式呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索得到843 篇文獻(xiàn)，其中中國知網(wǎng)629 篇，萬方83 篇，維普26 篇，PubMed 43 篇，Medline 62 篇，Cochrane Library 及Embase 中未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。閱讀文題及摘要后，排除重復(fù)文獻(xiàn)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)704 篇，進(jìn)一步閱讀剩余139 篇文獻(xiàn)的全文，排除干預(yù)措施、療效指標(biāo)等不符合納入要求的文獻(xiàn)共計(jì)106 篇，最終納入33 個(gè)RCT研究[9-41]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flowing chart for literature screening

2.2納入研究的基本資料33 個(gè)RCT 研究[9-41]總共涉及患者1 190 例，其中治療組617 例，對照組573 例。33 篇文獻(xiàn)均明描述了中西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均提及了隨機(jī)分組；所有研究的治療方案均是對照組予以西藥基礎(chǔ)治療，治療組在對照組的用藥方案之上加用中藥湯劑；所納入的文獻(xiàn)基線情況良好，具體信息見表1。

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估根據(jù)Cochrane 手冊推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行方法學(xué)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估和描述。隨機(jī)方法方面，除滕輝[11]、崔艷欣[25]的研究采用“列表選數(shù)”外，其余均采用“隨機(jī)數(shù)字表”或提及“隨機(jī)”；所有研究均未提及隱蔽分組；盲法方面，除劉晶靜[12]、李升華[27]的研究提及“單盲”，其余研究均未提及；各研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)均完整；均無選擇性報(bào)告研究結(jié)局；基線一致性均為“是”。各納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析及納入研究總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果見圖2、圖3。

表1 中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血納入文獻(xiàn)基本情況Table 1 General data of the included studies of integrated Chinese and western medicine therapy for abnormal uterine bleeding

圖2 中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血各納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析Figure 2 Analysis of risk of bias of each of the included studies of integrated Chinese and western medicine therapy for abnormal uterine bleeding

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血納入研究總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析Figure 3 Overall analysis of risk of bias of the included studies of integrated Chinese and western medicine therapy for abnormal uterine bleeding

2.4 Meta分析結(jié)果

2. 4. 1 2 組治療后臨床總有效率 30 篇文獻(xiàn)[9-11，13-21，23-24，26-41]比較了治療組和對照組治療后的總有效率。異質(zhì)性分析顯示，所納入的研究具有臨床意義及統(tǒng)計(jì)學(xué)上的同質(zhì)性（P= 0.74，I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析的結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血的總有效率[OR = 3.95，95%CI =（3.05，5.11），Z=10.44]優(yōu)于單純使用西藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖4。

2.4.2 2組治療后中醫(yī)證候有效率 納入的6篇文獻(xiàn)[10，12，25，27，33，39]比較了 2 組干預(yù)前后中醫(yī)證候的變化。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果可知所納入的研究具有同質(zhì)性（P=0.43，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析的結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療可明顯改善絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的中醫(yī)證候[OR = 5.36，95%CI =（2.79，10.29），Z=5.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖5。

2.4.3 血紅蛋白水平 有 9 篇文獻(xiàn)[12，22，25，27-29，32-33，35]觀察了治療后血紅蛋白水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示所選文獻(xiàn)具有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析表明中西醫(yī)結(jié)合對改善絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者血紅蛋白水平有明顯療效[MD = 9.99，95%CI =（6.56，13.42），Z= 5.71] ，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖6。

2.4.4 不良反應(yīng)情況 有 7 篇文獻(xiàn)[10，18，24，26-27，29，33]觀察了治療后不良反應(yīng)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示所納入的研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（P=0.002，I2=72%）。Meta 分析結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血能明顯減少不良反應(yīng)，效果優(yōu)于單純西藥治療的對照組[OR = 0.30，95%CI =（0.11，0.83），Z=2.31]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖7。

2.4.5 復(fù)發(fā)情況 9 篇文獻(xiàn)[10，16，18，20，24，26-27，33-34]觀察了治療后復(fù)發(fā)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示所納入的研究具有同質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析的結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合療法對于減少絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血人群病情的復(fù)發(fā)有明顯療效[OR=0.28，95%CI=（0.19，0.41），Z=6.47]，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見圖8。

圖4 治療組和對照組絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的臨床總有效率Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of meta-analysis for the total effective rate of the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

圖5 治療組和對照組絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的中醫(yī)證候有效率Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of meta-analysis for the effective rate of traditional Chinese medicine syndrome in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

2.5發(fā)表偏倚評價(jià)本研究在評價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)多數(shù)文獻(xiàn)的樣本量較小，且未對隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述，對盲法的使用較少，增加了文獻(xiàn)的異質(zhì)性。2 組臨床綜合療效漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示可能存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討論

隨著老齡化社會的來臨，圍絕經(jīng)期女性的人群日益壯大，且增長速度不斷加快，圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病率也隨之增高。圍絕經(jīng)期女性由于卵巢儲備功能下降，下丘腦、垂體的反應(yīng)性減低，卵泡發(fā)育不良、排卵障礙，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激而發(fā)生突破性出血，成為困擾圍絕經(jīng)期女性的突出問題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血的治療表現(xiàn)出較好的優(yōu)勢，如劑型使用便捷、止血效果迅速等，但有關(guān)藥物不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道仍層出不窮。祖國醫(yī)學(xué)依據(jù)其獨(dú)特的辨證論治思想以及中藥復(fù)方的整體性、全方位、多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)特點(diǎn)，成為臨床治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血的重要治療手段，并常與西藥聯(lián)合使用，臨床收效顯著。

圖6 治療組和對照組絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的血紅蛋白水平Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of meta-analysis for the hemoglobin level in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

圖7 治療組和對照組絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的不良反應(yīng)率Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of meta-analysis for the adverse reaction incidence in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

圖8 治療組和對照組絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的復(fù)發(fā)例數(shù)Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of meta-analysis for the amount of relapsed cases in the abnormal uterine bleeding patients of treatment group and control group

圖9 治療組和對照組絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血患者的總有效率發(fā)表偏倚分析的漏斗圖Figure 9 Funnel plot of the analysis results for publication bias of total effective rate in the abnoral uterine bleeding patients of treatment group and control group

本次Meta 分析的結(jié)果顯示，采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血能夠顯著提高患者的臨床總療效率以及中醫(yī)證候有效率，改善患者的貧血狀態(tài)，并可以減少病情復(fù)發(fā)的情況，明顯優(yōu)于單獨(dú)西藥治療，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，在藥物不良反應(yīng)率方面，中西醫(yī)結(jié)合治療組明顯少于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血與單純西醫(yī)治療相比，具有良好的臨床推廣價(jià)值。但本次Meta 分析也存在納入文獻(xiàn)樣本量較少、RCTs 文獻(xiàn)質(zhì)量不高等不足。為提高試驗(yàn)結(jié)果的可信度，今后需開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究，如描述具體的隨機(jī)方案，體現(xiàn)隨機(jī)方案的隱藏方案，并且應(yīng)在嚴(yán)格遵循納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上盡量擴(kuò)大觀察樣本的數(shù)量等，以期為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療絕經(jīng)過渡期功能失調(diào)性子宮出血提供更客觀、科學(xué)的循證依據(jù)。