索拉非尼聯合斑螯酸鈉維生素B6對經導管動脈化療栓塞術治療原發性肝癌患者的近期療效和安全性研究

徐雪勤，趙義學，王建芳

(駐馬店市中心醫院檢驗科，駐馬店 463000)

原發性肝癌是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤之一。作為乙肝大國，我國的原發性肝癌發生率也較高。由于肝癌起病隱匿，發展較快，臨床以中晚期肝癌患者更為常見[1]。中晚期患者往往合并肝內多個病灶，難以行手術治療。經導管動脈化療栓塞術(TACE)聯合索拉非尼是臨床治療中晚期肝癌患者的重要治療手段，相關研究顯示，輔以其他藥物治療可進一步提高TACE聯合索拉非尼的治療效果[2-3]。有研究將康萊特注射液用于接受TACE聯合索拉非尼治療的中晚期肝癌患者，進一步提升了治療方案的近期療效和對患者免疫功能的改善能力[4]。斑蝥酸鈉維生素B6是臨床上常用的一種抗腫瘤藥物，在原發性肝癌的治療方面亦表現出不錯療效[5]。但目前國內尚未見將斑蝥酸鈉維生素B6應用于索拉非尼聯合TACE治療的患者的相關研究。本研究擬對此進行探討，從近期療效和安全性等方面進行評價，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年12月～2019年12月期間收治的原發性肝癌患者76例。納入標準：① 經病理檢查后確診為原發性肝癌中期或晚期者。② 尚未接受原發性肝癌的相關治療者。③ 擬行索拉非尼+TACE治療，符合相關治療指征者。④ 肝功能Child-Pugh分級A級或B級者。⑤ 知情本研究內容并簽署知情同意書者。排除標準：① 合并嚴重感染性疾病者。② 合并血液系統疾病者。③ 合并自身免疫性疾病者。④ 合并心、腎、腦、肺等其他重要組織器官功能障礙者。⑤ 禁用或無法耐受本研究所用藥物者。本研究經我院醫學倫理委員會審核后批準進行。

按照隨機數字表法，將患者分為觀察組和對照組，每組38例。兩組患者的年齡、性別組成、TNM分期等基線資料無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

對照組采用索拉非尼+TACE治療：囑患者平臥位，常規消毒鋪巾。經股動脈穿刺，在腸系膜上動脈注入造影劑行數字減影血管造影初步明確腫瘤血供，選擇插管進一步明確腫瘤血供。在腫瘤供血動脈中置入微導管，由微導管給藥：注射用奧沙利鉑(生產廠家：江蘇奧賽康藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20064296,規格：50 mg)80～100 mg+注射用鹽酸表柔比星(生產廠家：山東新時代藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20123260,規格：10 mg)10～20 mg+注射用氟尿嘧啶(生產廠家：西安海欣制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050511,規格：0.25 g)0.5～1.0 g。以碘油對越過正常組織的腫瘤供血動脈分支進行栓塞。化療藥物的劑量可視患者個體化情況進行調整。TACE治療結束后予以甲苯磺酸索拉非尼片(生產廠家：德國Bayer Schering Pharma AG，批準文號：H20130137，規格：0.2 g/片)口服，400 mg/次，bid，連續服藥1個月。觀察組采用索拉非尼+斑螯酸鈉維生素B6+TACE治療：在對照組治療方法的基礎上，于TACE術后予以斑螯酸鈉維生素B6注射液(生產廠家：貴州柏強制藥有限公司，生產批號：國藥準字H20053862，規格：10 ml/支)靜滴，30 ml 配以5%葡萄糖注射液250 ml，qd，連續用藥4周。

1.3 指標采集

治療前及治療結束后抽取患者清晨空腹靜脈血，離心后分離血清檢測患者肝功能、血清血管內皮生長因子(VEGF)及腫瘤標志物水平。肝功能指標包括：血清總膽紅素(serum bilirubin，TBiL)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、血漿白蛋白(plasma albumin，ALB)。采用全自動生化分析儀(山東博科生物產業有限公司BK200型)進行檢測。腫瘤標志物包括：甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen，CA19-9)、高爾基蛋白73(golgi protein，GP73)。腫瘤標志物與VEGF的檢測采用ELISA法，試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 不良反應監測

治療期間觀察并記錄兩組患者不良反應發生情況，包括胃腸道反應、手足綜合征、高血壓、皮疹、骨髓抑制。

1.5 觀察指標

① 兩組患者的血清肝功能指標變化情況。② 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標志物水平變化情況。③ 兩組患者的近期療效比較。④ 不良反應發生情況。

1.6 評價指標

近期療效評價參考美國肝臟疾病研究協會修訂版的實體瘤療效評價標準[6]：完全緩解(CR)：病灶增強CT動脈期強化區域消失；部分緩解(PR)：病灶動脈期強化區域最大直徑減小≥30%；穩定(SD)：病灶影像學檢查表現介于PR和PD之間；惡化(PD)：出現新病灶或原病灶動脈期強化區域增加≥20%。有效率=CR率+PR率。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的血清肝功能指標變化情況

治療前，兩組患者的肝功能血清指標均無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組患者的TBiL(觀察組t=16.952，P<0.001；對照組t=11.730，P<0.001)、ALT(觀察組t=11.125，P<0.001；對照組t=8.798，P<0.001)均較治療前降低；ALB(觀察組t=10.007，P<0.001；對照組t=4.830，P<0.001)較治療前升高。治療后行組間比較，觀察組TBiL、ALT低于對照組，ALB低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清肝功能指標變化情況

與對照組比較，a:P<0.001；與治療前比較，b:P<0.001。下同圖1 兩組患者的血清肝功能指標變化情況

2.2 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標志物水平變化情況

治療前，兩組患者的血清VEGF和腫瘤標志物水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組患者的VEGF(觀察組t=11.168，P<0.001；對照組t=10.673，P<0.001)、AFP(觀察組t=21.033，P<0.001；對照組t=13.220，P<0.001)、CA19-9 (觀察組t=24.851，P<0.001；對照組t=21.692，P<0.001)、GP73(觀察組t=14.069，P<0.001；對照組t=11.169，P<0.001)均較治療前降低。治療后行組間比較，觀察組VEGF、AFP、CA19-9、GP73均低于對照組(P<0.05)。見表3。

圖2 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標志物水平變化情況

表3 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標志物水平變化情況

(續表)

2.3 兩組患者的近期療效比較

兩組患者的CR率、PR率、SD率與PD率均無統計學組間差異(P>0.05)。觀察組有效率(92.11%)高于對照組(71.05%，P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的近期療效比較 n(%)

2.4 不良反應發生情況

兩組患者的不良反應發生情況見表5。各項不良反應的發生率均無統計學組間差異(P>0.05)。

表5 不良反應發生情況比較 n(%)

3 討論

TACE對于中晚期原發性肝癌具有較好的治療效果，但對于該病的保守性治療而言，仍需要對提高治療效果和更有效地抑制病情發展進行不斷探索。目前已有大量研究報道在TACE的治療中輔以其他藥物取得了更好的治療效果。原發性肝癌的發生發展與細胞凋亡密切相關，是一個有多個基因參與的肝細胞增殖與凋亡失調的過程[7]。索拉非尼是多靶點抗腫瘤藥物，可以通過調控細胞信號傳導抑制腫瘤細胞的增殖分化，也可通過抑制新生血管的形成抑制腫瘤的發展，在腎臟腫瘤、消化道腫瘤的治療中有不錯療效[8]。TACE聯合索拉非尼是目前臨床治療原發性肝癌的有效治療方案之一。本研究以該治療方案作為基礎。斑蝥酸鈉維生素B6已在多種腫瘤的治療中表現出不錯的療效和安全性[9]。相關研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6能夠抑制多個與肝細胞凋亡相關基因的表達與相關的信號傳播途徑，如抑制凋亡基因Fas/FasL的表達和抑制胞外信號調節激酶的磷酸化等[10]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的血清TBiL、ALT和ALB改善效果優于對照組。說明觀察組患者的肝功能改善較對照組更為明顯。前已述及，肝細胞的凋亡與再生的失衡是原發性肝癌發展的重要機制。肝功能的改善在一定程度上可反映觀察組患者的肝細胞增殖與凋亡失衡狀態的改善。在徐艷琴等[11]的研究中指出，斑蝥酸鈉能抑制人結腸癌細胞的增殖，誘導細胞凋亡，其作用的實現可能與降低STAT3信號通路蛋白的表達有關。在吳曉慧等[10]的研究中發現，斑蝥酸鈉維生素B6能夠抑制肝癌細胞的增殖和侵襲，其作用機制可能與抑制ERK1/2的磷酸化有關。但暫未發現斑蝥酸鈉維生素B6有直接促進正常細胞增殖的作用。所以，本研究結果可能與聯合斑蝥酸鈉維生素B6增強了對細胞凋亡相關基因的抑制有關。腫瘤標志物是腫瘤篩查、初步診斷的重要指標。在腫瘤性疾病的治療過程中，腫瘤標志物的變化能夠有效反映治療效果。AFP、CA19-9、GP73均是臨床常用的用于原發性肝癌評估的腫瘤標志物。AFP是肝癌的特異性診斷指標，隨著惡性程度的增加其表達水平可升高，在肝癌相關的臨床研究中應用廣泛[12-13]。CA19-9是一種廣譜腫瘤標志物，在多種惡性腫瘤中表達均有升高，特異度較低，但與其他指標聯用時能夠對病情具有較好的判斷價值[14-15]。GP73正常狀態下主要表達于膽管上皮細胞中。相關研究指出，GP73對原發性肝癌具有較高的診斷價值，與其他腫瘤標志物聯合應用能進一步提高診斷效能[16-17]。本研究中，觀察組AFP、CA19-9、GP73的降低幅度顯著大于對照組，提示聯合斑蝥酸鈉維生素B6治療能更有效地抑制腫瘤發展。新生血管的生成是腫瘤生長和侵襲的重要機制，VEGF與腫瘤血管新生密切相關，其表達水平可反映腫瘤的惡性程度[18]。觀察組VEGF水平較對照組出現了更為顯著地降低，提示聯合斑蝥酸鈉維生素B6可能通過下調VEGF表達，抑制腫瘤新生血管形成，從而提高治療效果。除了治療效果外，腫瘤治療還應注意其毒副作用。斑蝥酸鈉維生素B6不屬于細胞毒性藥物，以斑蝥酸鈉為主要作用成分，目前尚未見其有關不良反應的報道。本研究中，觀察組與對照組的不良反應發生率無統計學差異，且出現的不良反應均為化療藥物的常見不良反應，考慮為TACE與索拉非尼引起。從近期療效來看，觀察組有效率亦顯著優于對照組。

綜上所述，聯合斑蝥酸鈉維生素B6能夠進一步提高TACE+索拉非尼方案的治療效果，其機制可能與調節肝細胞的凋亡與增殖平衡、抑制腫瘤細胞的生長、抑制腫瘤新生血管的生成有關，并且具有較高的安全性。