影響獲得性免疫缺陷綜合征合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的危險因素分析

廖 芮， 孫長峰， 肖 科， 黃永茂

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia）是耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jiroveci）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者最常見的機會性疾病，是導(dǎo)致AIDS患者死亡的常見原因。AIDS合并肺孢子菌肺炎感染的因素較復(fù)雜，有報道顯示年齡、性別、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染到入院間隔時間、抗病毒治療、口腔真菌病、T淋巴細(xì)胞等都是潛在的影響因素[1-2]。但這些評價指標(biāo)繁雜且結(jié)果不一，關(guān)于AIDS合并肺孢子菌肺炎預(yù)后評價方面的研究較匱乏[3-5]。Sun等[6]發(fā)現(xiàn)血清白細(xì)胞介素（IL）-6/IL-10比值、IL-8、乳酸脫氫酶（LDH）及羥丁酸脫氫酶（HBDH）水平可預(yù)測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險。多項研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白（CRP）可能是預(yù)測HIV感染婦女及其子女的預(yù)后指標(biāo)；AIDS患者抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）前后的CRP、D-二聚體、IL-6以及透明質(zhì)酸（HA）水平與新的AIDS發(fā)生或死亡相關(guān)[7-9]。CRP為臨床常用的炎性反應(yīng)指標(biāo)，對診斷急性感染性疾病、判斷病程及預(yù)測預(yù)后有重要意義。體重代表機體營養(yǎng)狀態(tài)，常被用于判斷疾病療效及預(yù)后情況。本研究旨在探討CRP、體重等潛在影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后危險因素，為早期實施針對性治療提供一定的理論依 據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2015年9月－2018年9月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院AIDS合并肺孢子菌肺炎住院患者，住院前均尚未啟動高效ART（HAART）。

AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會頒布的艾滋病診療指南[10]，初篩HIV陽性者經(jīng)當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心及我院輸血科確診。

肺孢子菌肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會頒布的艾滋病診療指南[10]：①亞急性起病，呼吸困難逐漸加重，伴有發(fā)熱、干咳、胸悶，癥狀逐漸加重，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸窘迫；②肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度往往不成比例；③胸部X線檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤，肺部CT顯示雙肺磨玻璃樣改變；④血氣分析示低氧血癥，重度肺孢子菌肺炎患者動脈血氧分壓（PaO2） 明顯降低，常見60 mmHg 以下；⑤血LDH＞ 8 550 U/L；⑥確診依靠病原學(xué)檢查如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺組織活檢等發(fā)現(xiàn)肺孢子菌的胞菌或滋養(yǎng)體。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整，合并肺結(jié)核，其他細(xì)菌而非肺孢子菌引起的肺炎。

1.2 研究方法

回顧性分析患者的病歷資料，包括人口學(xué)資料、身高、體重、治療前白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、CRP、降鈣素原（PCT）、LDH、血清白蛋白（ALB）、白蛋白/球蛋白（A/G）、CD3+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD3+T淋巴細(xì)胞百分比等指標(biāo)。依據(jù)住院期間治療前后的CD4+、LDH水平分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組[11-12]。預(yù)后不良是指患者住院期間經(jīng)及時積極治療后LDH水平升高，CD4+計數(shù)逐漸下降，治療無明顯改善，家屬放棄治療離院或死亡者；預(yù)后良好是指患者住院期間經(jīng)過治療后LDH水平降低，CD4+計數(shù)逐漸上升。

1.3 統(tǒng)計方法

使用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）進行描述，符合正態(tài)分布則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，計量資料采用雙尾獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney秩和檢驗）；預(yù)后危險因素采用多因素logistic回歸分析，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)的ROC曲線的曲線下面積（AUC），使用Medcalc 18.5.0版軟件計算出臨界值（cutoff）、靈敏度及特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較

依據(jù)診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)， 2015年9月－2018年9月共納入AIDS合并肺孢子菌肺炎住院患者127例，男102例，女25例，平均年齡（47.6±12.9）歲，合并肝功能不全者1 8例，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染7例。全部患者均給予甲氧芐啶-磺胺甲唑口服。根據(jù)住院期間患者預(yù)后情況分為預(yù)后良好組（70例，55.1%）和預(yù)后不良組（57例，44.9%， 其中死亡2例）。單因素分析兩組患者的各項臨床資料發(fā)現(xiàn)，兩組在體重、淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALB、CRP、PCT指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0. 05）。見表1。

表1 預(yù)后良好組與不良組患者基本資料比較Table 1 Clinical data of patients in terms of patient outcome

2.2 影響預(yù)后的危險因素多因素分析

以患者預(yù)后情況為因變量，單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進行多因素logistic回歸分析，僅發(fā)現(xiàn)CRP升高、體重減輕是影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），其他因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表 2。

表2 AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后影響因素logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of prognostic factors for outcome of AIDS patients with pneumocystis pneumonia

2.3 預(yù)后獨立危險因素的ROC曲線

依據(jù)CRP或/和體重建立預(yù)測AIDS合并肺孢子菌肺炎預(yù)后的模型并繪制ROC曲線（圖1），計算CRP、體重及兩者聯(lián)合，區(qū)分預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的ROC曲線AUC、臨界值、靈敏度和特異度值。見表3。Z檢驗比較3條ROC曲線AUC，三者無明顯差異。

3 討論

本研究比較AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的危險因素，包括體重、淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALB、CRP、PCT等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組體重、淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALB明顯低于預(yù)后良好組，預(yù)后不良組CRP、PCT高于預(yù)后良好組，而兩組間多因素分析顯示淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALB、PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示AIDS合并肺孢子菌肺炎患者可利用CRP、體重作為預(yù)測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的指 標(biāo)。

PCT對于呼吸道感染尤其是細(xì)菌感染診斷敏感度及特異度均較傳統(tǒng)炎性指標(biāo)較高[13]，但有研究數(shù)據(jù)顯示真菌、細(xì)菌、肺孢子菌感染均可使PCT升高，該指標(biāo)特異性不強[14]，在本研究中PCT對患者預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在治療過程中由于機體免疫功能低下，可能合并有其他病原菌感染。淋巴細(xì)胞計數(shù)在臨床上常作為病毒感染的指標(biāo)，與機體免疫功能有關(guān)，AIDS合并肺孢子菌肺炎患者淋巴細(xì)胞計數(shù)常會明顯下降[15]，但本研究中淋巴細(xì)胞計數(shù)在AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示可能涉及更多的細(xì)胞免疫機制，如自然殺傷（NK）細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等[16-17]，其與疾病的進展關(guān)系還需進一步研究。ALB是判斷患者營養(yǎng)狀況及肝功能的經(jīng)典指標(biāo)，低白蛋白血癥可以導(dǎo)致全身組織及細(xì)胞水腫從而促進感染擴散，嚴(yán)重的感染可導(dǎo)致血管通透性增高進一步加重低白蛋白血癥[18]。有研究表明ALB和CRP均可作為預(yù)判AIDS合并血流感染患者預(yù)后的良好指標(biāo)[19]。但本研究中ALB對AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后并非獨立危險因素，可能與AIDS合并的機會性感染疾病不同有關(guān)，導(dǎo)致機體損害嚴(yán)重程度不同，從而預(yù)后各有差異。

表3 CRP、體重預(yù)測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后ROC曲線分析結(jié)果Table 3 Performance of ROC curves of CRP and body weight alone or in combination for predicting outcome of AIDS patients with pneumocystis pneumonia

AIDS合并肺孢子菌肺炎患者易并發(fā)多種感染，使治療難度更大，預(yù)后差。本研究發(fā)現(xiàn)CRP、體重是影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的獨立危險因素， CRP升高、體重下降會導(dǎo)致AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后較差，死亡風(fēng)險增加，與CRP升高、體重指數(shù)降低均使AIDS患者死亡率增加的報道大體一致[3，20]。

本研究中體重、CRP在預(yù)測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后方面靈敏度較高，特異度不佳，說明兩者預(yù)測預(yù)后不良的能力較好，但是預(yù)測預(yù)后良好的能力不足，正如在本研究中真陽性率可達97%以上，而真陰性率僅約為42%。AIDS合并肺孢子菌肺炎患者在早期均及時診斷治療的情況下，不能排除其他因素干擾，如患者依從性、生活質(zhì)量、合并癥、非感染性疾病等[21]，導(dǎo)致兩者的特異性不高，往往造成患者療程不足，療效欠佳。而特異度低，假陽性患者多，可能會造成醫(yī)療資源浪費和患者心理恐慌。但是AIDS合并肺孢子菌肺炎患者一般病情較重，治療措施本來就較為及時積極，因特異度低而造成醫(yī)療資源浪費情況可能并不明顯。反而高靈敏度能夠預(yù)測患者預(yù)后不良，表明加強體重管理和消除感染對改善該類患者預(yù)后存在重要意義。

本研究中CRP預(yù)測AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后不良的能力較好。研究表明CRP是AIDS疾病進展的炎性標(biāo)志物，可作為抗病毒治療預(yù)后的獨立預(yù)測因子之一[22]，CRP水平升高可加劇AIDS死亡風(fēng)險，還可以用來預(yù)測肺孢子菌肺炎的嚴(yán)重程度[9]。在資源貧乏環(huán)境中HIV感染的婦女和兒童中，有研究顯示CRP水平對患者的治療及預(yù)后效果有一定的評估價值， 也有研究表明CRP在莫桑比克兒童侵襲性細(xì)菌性肺炎中的診斷價值[7-8]。CRP上升表明感染加重，加速AIDS疾病進展，導(dǎo)致機體CD4細(xì)胞數(shù)進行性下降，免疫功能降低，從而增加各種機會性感染如肺孢子菌肺炎，導(dǎo)致預(yù)后不良。近年來， Wang等[23]發(fā)現(xiàn)犬尿氨酸/酪氨酸比值、D-二聚體和CRP對預(yù)測AIDS合并肺胞子菌肺炎患者死亡有較高的價值。因此CRP升高可預(yù)示AIDS或肺孢子菌肺炎感染及死亡風(fēng)險增加，對于AIDS合并肺孢子菌肺炎患者的預(yù)后有一定預(yù)測價值。

本研究中體重也是影響AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的獨立危險因素，體重減輕表明機體營養(yǎng)狀況欠佳，免疫功能降低，增加了合并感染的概率。Feigl等[24]曾報道過一旦接受了2年以上的ART，HIV感染者的體重和體重指數(shù)就會增加，也是慢性病的主要危險因素。Izudi等[25]發(fā)現(xiàn)烏干達西北部HIV陽性成人患者通過ART后，隨著體重、CD4+細(xì)胞計數(shù)的增加，血清中HIV隨之減少，也減少了HIV感染患者并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低了風(fēng)險。也有研究指出某一特定時間的有限體重減輕會增加AIDS進展的風(fēng)險[26]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本組患者入院時CRP平均水平高于正常值，且預(yù)后不良組CRP水平明顯更高，該組患者免疫功能及營養(yǎng)狀態(tài)差，合并感染的概率及嚴(yán)重程度也相應(yīng)增加。而AIDS患者合并機會性感染較為常見，肝功能不全、病毒感染也可引起CRP水平升高，故上述因素可能是AIDS合并肺孢子菌肺炎患者CRP水平升高的潛在原因。雖然單因素比較兩組間體重、淋巴細(xì)胞計數(shù)、ALB、CRP、PCT的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但進一步通過 logistic回歸分析表明CRP、體重是影響AIDS 合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后的獨立危險因素，可見CRP、體重在 AIDS合并肺孢子菌肺炎患者預(yù)后評估方面具有重要的臨床意義。

本研究仍存在諸多不足之處，如未將患者心腦血管、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病、治療方法等納入研究，最為重要的是針對AIDS患者尚未有普遍適用的評估患者病情嚴(yán)重狀況的評分標(biāo)準(zhǔn)，進而對患者進行更為科學(xué)合理的分組，有待收集更多樣本進行分析研究。