洛鉑腹腔化療聯合紫杉醇對老年中晚期卵巢癌患者免疫功能及生存的影響

劉雅坤 馬靜 王影 康山

(河北醫科大學第四醫院婦科，河北 石家莊 050011)

卵巢癌是女性生殖系統常見的一種惡性腫瘤疾病，其發病率僅次于宮頸癌，是婦科死亡率較高的惡性腫瘤，其5年內生存率僅為30%左右〔1〕。卵巢癌發病早期較為隱匿，無顯著臨床癥狀，致使大部分患者就診時病情已發展至中晚期，出現腫瘤浸潤及病灶轉移，已錯失最佳的手術治療時機，因此手術聯合輔助化療成為目前臨床治療中晚期卵巢癌的主要方法〔2〕。紫杉醇聯合第二代鉑類藥物是目前治療的標準方法，雖取得良好治療效果，但易損傷機體免疫功能，降低機體對藥物的耐受性，尤其以老年患者最為嚴重，影響化療效果，導致諸多患者復發，并最終死于腹腔擴散〔3〕。因此，臨床積極提高中晚期卵巢癌患者化療期間免疫功能，對降低復發率、延長生命周期尤為重要。研究證實，CD3+、CD4+及CD8+均是具有代表性的免疫功能指標〔4〕。腹腔內化療能夠使藥物與腹膜及臟器直接接觸，增加局部藥物濃度，使其在腹腔內緩慢代謝，降低藥物毒副作用，利于保證藥物療效同時，減少對機體的損傷〔5〕。目前，臨床中針對腹腔化療藥物的使用尚無統一標準，多考慮藥物的脂溶性、摩爾重量及電荷性等因素，故臨床治療應選擇大分子、脂溶性強的藥物。洛鉑是第三代鉑類化療藥物，具有毒副作用輕、抗癌活性強、脂溶性強等特點，故常用于臨床惡性腫瘤疾病治療〔6,7〕。但臨床中針對洛鉑腹腔化療聯合紫杉醇應用于老年中晚期卵巢癌患者相關研究較少，本研究擬分析洛鉑腹腔化療聯合紫杉醇對老年中晚期卵巢癌患者免疫功能及生存的影響。

1 資料與方法

1.1納入對象 回顧性分析2015年1月至2018年6月河北醫科大學第四醫院收治的中晚期卵巢癌患者108例臨床資料。納入條件：①經病理學檢查確診為原發性上皮性中晚期者卵巢癌者；②均為首次接受化療者；③無明顯化療禁忌證者；④臨床資料完整者。排除條件：①伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙者；②預計生存周期<6個月者；③合并血液系統、免疫系統疾病者；④合并腹腔粘連及伴有全腹放療史者；⑤本研究所用藥物藥敏試驗過敏者。

1.2分組方法 將紫杉醇+洛鉑靜脈化療患者61例納入對照組，紫杉醇靜脈化療+洛鉑腹腔化療患者47例納入觀察組。對照組年齡60～78歲，平均(68.64±8.46)歲；病理類型：漿液性乳頭狀腺癌42例，黏液性乳頭狀腺癌12例，子宮內膜樣腺癌4例，透明細胞癌2例，未分化癌1例；國際婦產科協會(FIGO)分期：ⅡB期8例，ⅢA期14例，ⅢB期10例，ⅢC期21例，Ⅳ期8例。觀察組年齡60～79歲，平均(69.02±8.49)歲；漿液性乳頭狀腺癌34例，黏液性乳頭狀腺癌7例，子宮內膜樣腺癌3例，透明細胞癌2例，未分化癌1例；FIGO分期ⅡB期3例，ⅢA期12例，ⅢB期10例，ⅢC期17例，Ⅳ期5例；兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3治療方法 兩組均接受卵巢癌減滅術或根治術治療，并于化療前接受常規防過敏反應及預防惡心嘔吐類藥物治療。

1.3.1對照組 將175 mg/m2紫杉醇(揚子江藥業有限公司，國藥準字H20178012，規格：5 ml∶30 mg)溶于生理鹽水500 ml中進行靜脈滴注3 h；將30 mg/m2洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359，劑量：10 mg)注入濃度為5%葡萄糖溶液500 ml中，靜脈滴注2 h，3 w為1個療程，共治療6個療程。

1.3.2觀察組 給予175 mg/m2紫杉醇溶溶于生理鹽水500 ml中進行靜脈滴注3 h，在靜脈化療1 h后實施腹腔化療，腹腔穿刺成功后滴入含有30 mg/m2洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359，劑量：10 mg)濃度為0.9%氯化鈉溶液500 ml，實施腹腔灌注，3 w為1個療程，僅第1個療程應用洛鉑進行腹腔化療，于第2個療程改為洛鉑靜脈化療，用法用量同對照組，共治療6個療程。兩組治療后均進行為期3年的跟蹤隨訪。

1.4療效評價 參照實體瘤客觀療效標準〔8〕，完全緩解：病灶消失，維持時間≥4 w；部分緩解：可測量病灶體積縮小在50%及以上；穩定：可測量病灶體積縮小在50%以下，病灶增大在25%以下；進展：可測量病變體積增加在25%及以上或出現新病灶。有效=完全緩解+部分緩解+穩定，緩解=完全緩解+部分緩解。

1.5觀察指標 (1)免疫功能：抽取患者治療前后外周血3 ml，采用流式細胞儀(美國 BD 生物科技公司)，使用全自動化生化分析儀，應用化學發光免疫分析法檢測CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞水平，并計算CD4+/CD8+值。(2)腫瘤標志物：分別抽取患者治療前及治療后清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理后，取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CA125及人附睪蛋白(HE)4水平。正常參考范圍：CA125<35 U/ml，HE4<150 pmol/L。(3)3年內總生存率及3年無進展生存時間。(4)毒副反應：包括惡心嘔吐、白細胞減少、脫發、腹痛腹瀉、肝損傷程度等。

1.6統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Kaplan-meier檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組緩解率明顯高于對照組(χ2=4.354，P=0.037)。兩組有效率差異無統計學意義(χ2=0.682,P=0.252)，見表1。

表1 兩組治療近期療效對比〔n(%)〕

2.2兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標對比

2.3兩組治療前后腫瘤標志物比較 治療前，兩組CA125、HE4比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組CA125、HE4均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平對比

2.4兩組3年內生存率比較 對照組治療后3年內生存率為72.13%(44/61)，觀察組為80.85%(38/47)，對照組略低于觀察組，差異無統計學意義(χ2=1.104，P=0.293)。

2.5兩組3年無進展生存期比較 對照組無進展生存時間為(14.334±0.793)個月，觀察組為(18.517±1.417)個月，觀察組高于對照組，差異有統計學意義(t=19.454，P=0.000)。見圖1。

圖1 兩組3年無進展生存時間

2.6兩組毒副作用比較 兩組脫發、腹痛腹瀉、肝損傷程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；對照組惡心嘔吐、白細胞減少發生率高于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應情況對比〔n(%)〕

3 討 論

腹腔內化療作為近年來惡性腫瘤綜合治療的一部分，臨床應用越加廣泛，局部化療可使藥物直接與臟器及腹膜接觸，增加局部藥物濃度，可長時間發揮藥效，且腹腔內代謝緩慢，可在一定程度上降低毒副作用，繼而利于臨床化療〔8〕。腹腔化療常用藥物為鉑類藥物，包括順鉑和奧沙利鉑等，其主要通過與癌細胞DNA結合，發揮抗癌作用，其中順鉑是抗癌一線藥物，抗癌活性強，但藥物毒性較強，易使患者發生不良反應，奧沙利鉑抗瘤活性強，與順鉑相比藥物毒副作用較輕，但其存在神經末梢毒性作用，因此上述兩藥因存在不足，導致其無法在腹腔灌注化療中得到廣泛應用〔9，10〕。而洛鉑第三代鉑類化合物，其化學結構中的穩定配基以環丁烷為基礎，在離去基團后則為酸，故洛鉑與其他鉑類藥物相比，與癌細胞DNA結合活性更強，且結合更加牢固，毒副作用小，且洛鉑屬于一種大分子物質，具有較好溶解度，因此成為腹腔化療的一種優勢藥物〔11，12〕。

紫杉醇聯合鉑類藥物化療是治療中晚期卵巢癌的常用輔助方案。紫杉醇是臨床一線抗腫瘤藥物，通過阻斷腫瘤細胞G2/M期，抑制腫瘤細胞有絲分裂，阻斷腫瘤細胞復制，使腫瘤細胞因無法繼續有絲分裂而發生裂解死亡，起到抑制癌細胞增殖分化的作用〔13〕。本研究結果表明，腹腔化療聯合紫杉醇在緩解中晚期卵巢癌患者病情、一定程度上提高生存率的同時，可降低藥物毒副作用。分析其原因為洛鉑腹腔化療聯合紫杉醇靜脈化療治療，兩者相互作用，增強抗腫瘤作用，而腹腔給藥，使局部藥物濃度增加，進一步增加抗腫瘤作用，利于更好地緩解患者病情，繼而利于提高患者生存期。此外，洛鉑具有較強水溶性，穩定性較佳，在進入人體48 h內可由腎臟排出，因此毒副作用相對較小，且靜脈給藥輸注全身，易增加全身毒副作用，而腹腔局部給藥可降低全身性毒副作用風險，利于減低毒副反應發生率。

卵巢癌患者機體免疫功能低下，主要因腫瘤對免疫系統的抑制及長期藥物治療對免疫細胞存在殺傷力相關，而人體外周血CD3+、CD4+、CD8+具有調節淋巴細胞免疫功能的重要作用，當機體免疫系統受到抑制和損傷后，CD3+、CD4+降低，CD8+升高，使免疫系統發生紊亂，降低機體抵抗力，影響正常抗腫瘤治療〔14，15〕。CA125是臨床評價卵巢癌的重要標志物，在腫瘤病情評估中扮演重要角色〔16〕。HE4是新發現的一種評價卵巢癌的腫瘤標志物，其在常人及良性卵巢腫瘤中含量較低，在卵巢癌中含量較高，因此臨床中將HE4用于卵巢癌的早期診斷中〔17〕。本研究結果說明洛鉑腹腔化療聯合紫杉醇可有效抑制腫瘤細胞增殖，降低血清腫瘤標志物分泌，繼而減少腫瘤細胞對免疫細胞的殺傷力，利于增強患者機體免疫功能。分析其原因在于紫杉醇與洛鉑均為抗腫瘤類藥物，兩者聯用，增強抗腫瘤效果，抑制腫瘤細胞增殖分化，減少對免疫細胞殺傷力及對免疫系統的抑制；此外，腹腔灌注化療與洛鉑靜脈化療相比，局部藥物濃度更高，發揮長期抗癌作用更強、更持久，故更利于降低血清腫瘤標志物水平，促進免疫功能的改善〔18〕。本研究尚存在局限性，納入研究樣本量較少，且為回顧性分析，相關研究數據可能與當下存在一定差異，在一定程度上影響研究數據結果的真實性，日后仍需增加研究樣本量，進行前瞻性深入分析。

綜上，老年中晚期卵巢癌患者給予洛鉑腹腔化療聯合紫杉醇可有效降低血清腫瘤因子表達，緩解病情，減少對機體免疫功能的損傷，一定程度上提升生存率，且毒副作用輕。