西那卡塞與維生素D治療SHPT的臨床研究

喬淑玲 郭穎 李思思 代娜 孟洋 呂金艷

慢性腎臟病比較常見的并發癥是繼發性甲狀腺功能亢進癥，隨著慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的進展患病率增高。近年研究表明，終末期腎病患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperpara-thyroidism，SHPT）可以增加冠狀動脈、大動脈甚至心臟瓣膜鈣化等心血管系統疾病的發生率。SHPT與維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的生活質量和預后密切相關，是影響MHD患者死亡的獨立危險因素。活性維生素D類藥物用于臨床治療SHPT有近30年的歷史，因為治療中常常伴發高血鈣、高血磷而增加心血管鈣化的危險從而使其臨床應用受限。西那卡塞作為甲狀旁腺表面鈣敏感受體（calciumsensing recepter，CaSR）激動劑，能增強活性維生素D、Ca2+對促甲狀旁腺素分泌過程的抑制，從而降低全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平。國內外已有研究發現活性維生素D聯合西那卡塞能有效的抑制甲狀旁腺素的分泌[1-2]。然而，現有研究對于二者聯用是否在降低iPTH，減少高鈣、高磷血癥等有效性，減低心血管疾病的惡性事件發生率出現更少的毒副作用和不良反應等方面優于單一使用活性維生素D（Vitamin D，VD）尚存在爭議[3-4]。因此，文章主要對鈣敏感受體激動劑聯合小劑量活性維生素D的臨床應用做一介紹。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為選取2018年1月—2020年1月在呼倫貝爾市人民醫院血液透析中心維持性血液透析的SHPT患者90例，均采用高通量透析，均使用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣離子濃度≤1.5 mmol/L，入選標準：（1）采用規律血液透析進行治療時間長達兩個月以上的患者才能用藥；（2）行血液透析之前檢測出PTH水平值應大于等于400 pg/mL；（3）兩周未服用可影響患者骨代謝和活性維生素D作用的藥物；將嚴重感染、嚴重心腦血管并發癥、對藥物不能耐受或過敏以及預判患者壽命小于6個月等情況進行排除。（4）本研究經患者同意，是否經醫院倫理委員會批準。

將90例患者根據治療方案不同隨機分為西那卡塞聯合活性維生素D治療組（觀察組）和西那卡塞治療組（對照組1）、活性維生素D治療組（對照組2），每組30例患者。觀察組中男性共12例，女性共18例。年齡在22～68歲，平均是（46.32±5.28）歲；對照組1中男性共11例，女性共19例。年齡在21～69歲，平均是（46.28±5.32）歲。對照組2中男性共10例，女性共20例。年齡在24～69年，平均是（48.65±5.42）年。且三組患者在年齡、性別比例、病程長短等資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

骨化三醇（生產廠商：青島正大海爾制藥有限公司，國藥準字號：H20030491，規格：0.25 μg×10粒）起始劑量0.25～0.5 μg每晚睡前口服；西那卡塞（生產廠商：協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司，國藥準字號：J20140122，規格：25 mg×10片）首次劑量25 mg每日一次口服。

1.3 觀察指標

觀察此三組患者治療前后血鈣、血磷、甲狀旁腺激素水平變化。生化指標及檢測方法：透析當天早上對空腹患者進行血標本的采集，采用全自動儀器對血鈣磷進行檢測分析，用電化學發光法對甲狀旁腺激素進行測定。分別檢測此三組患者治療前及治療后第2、4、8、12周血清鈣、磷、甲狀旁腺激素水平，根據檢測結果進行藥物劑量調整。三個月復查甲狀旁腺彩超。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 21.0進行統計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較用t檢驗。計數資料采用n表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05則表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前后第2、4、8、12周時血iPTH變化比較

治療前、治療后第2、4周三組患者血iPTH差異無統計學意義（P＞0.05），且第8周時，觀察組與對照組1血iPTH相比差異仍無統計學意義（P＞0.05），至治療第12周時，觀察組患者甲狀旁腺激素水平明顯下降，差異具有統計學意義（P＜0.05）。具體結果見表1。

表1 對比三組患者治療前后第2、4、8、12周時血iPTH變化（pg/mL， x- ±s）

表2 對比三組患者治療前后第2、4、8、12周時血鈣的變化（mmol/L， x- ±s）

表3 對比三組患者治療前后第2、4、8、12周時血磷的變化（mmol/L， x- ±s）

2.2 三組患者治療前后第2、4、8、12周時血鈣的變化比較

治療前、治療后第2、4周三組患者血鈣相比差異均無統計學意義（P＞0.05），且第8周時，觀察組與對照組1血鈣相比差異仍無統計學意義（P＞0.05），至治療第12周時，觀察組患者血鈣水平明顯高于對照1組，觀察組血鈣水平控制良好，差異具有統計學意義（P＜0.05）。具體結果見表2。

2.3 三組患者治療前后第2、4、8、12周時血磷變化比較

治療前、治療后第2、4周三組患者血磷相比差異均無統計學意義（P＞0.05），且第8周時，觀察組與對照組1血磷相比差異仍無統計學意義（P＞0.05），至治療第12周時，觀察組患者血磷水平明顯下降，差異具有統計學意義（P＜0.05）。具體結果見表3。

3 討論

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常常會并發繼發性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）。SHPT患者臨床主要表現為甲狀旁腺增生，以及全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）血鈣濃度和血磷濃度的持續升高[1]。礦物質代謝紊亂會引起骨骼損害以及軟組織和心血管鈣化等多系統損害。SHPT顯著增加了慢性腎臟病患者心血管事件的發生和死亡風險，是影響MHD患者死亡的獨立危險因素。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者SHPT管理的主要目標是降低升高的iPTH水平，從而延緩慢性腎臟病礦物質骨代謝紊亂（chronic kidney disease - mineral and bonedisorder，CKDMBD）的發生發展。而隨著iPTH水平的降低，其對骨骼的破壞作用逐漸減輕，對患者的鈣磷平衡的恢復，臨床骨痛癥狀的緩解均有積極的意義[5]。SHPT治療主要以藥物保守治療及外科手術切除治療。降低PTH與血磷以及血鈣是是對SHPT進行治療的意義，避免礦物質代謝失調所引發的疾病。在藥物治療方面西那卡塞及活性維生素D是臨床上最常用的藥物。位于甲狀旁腺主細胞上的鈣敏感受體是PTH分泌的主要調節劑，西那卡塞是擬鈣劑，能提高鈣敏感受體對細胞外鈣的敏感性，從而降低甲狀旁腺激素的分泌，使血鈣濃度降低。能明顯改善運動障礙、骨痛等腎性骨病癥狀，減輕甲狀旁腺增生，使甲狀旁腺體積縮小，可使患者避免承受甲狀旁腺切除術所帶來的風險及痛苦。還可減輕血管鈣化及鈣化防御[6-7]。但西那卡塞過量可引起低鈣血癥。活性維生素D及其代謝產物主要生理作用是促進鈣和磷在腸道中吸收，并抑制PTH釋放[8]。維生素D第二步羥化主要在腎臟完成，腎功能不全時，1-α羥化酶缺陷，所以要增加活性維生素D進行治療。維生素D可以直接作用于甲狀旁腺或者提高血鈣水平，對甲狀旁腺進行分泌所產生的抑制作用，降低發生繼發性甲狀旁腺功能亢進的危險[2]。但活性維生素D的使用可能會引起高鈣、高磷血癥等不良反應，因此，即使針對嚴重進行性的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，活性維生素D應于夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時給藥，以盡可能減少高鈣血癥的發生；使用活性維生D時，宜從小劑量開始，并根據iPTH、血清鈣、磷水平對活性維生素D進行劑量調整[3]，避免高鈣血癥或其不良反應的發生。由以上可見，觀察組患者在治療第4、8、12周血iPTH明顯下降，血鈣、血磷可維持在正常范圍內，對照組患者出現鈣磷代謝紊亂幾率偏高。據研究顯示，低劑量活性維生素D和西那卡塞對治療SHPT效果比較理想，兩者療效可起到互補的作用，不僅可以控制IPTH，還可以達到對磷以及血清鈣的平衡進行維持[9]。從另一個層面講，維生素D可以表達增加的靶細胞CaSR，另外擬鈣劑的表達增加VDR，治療SHPT的臨床基礎是作用于兩種機制可以聯合使用[10-12]。

綜上所述，西那卡塞聯合小劑量活性維生素D治療尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進可明顯降低患者血iPTH及血鈣、血磷，且可最大程度地避免副作用的出現。