降尿酸藥物在冠心病合并高尿酸血癥介入術患者中的應用

黃錢娥 蔡琴紅 黃宇清

[摘要]目的 探討降尿酸藥物對冠心病合并高尿酸血癥介入術患者造影劑腎病（CIN）的預防作用，以及對超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平的影響。方法 選取2017年1月～2019年1月在廣州市增城區人民醫院心血管內科住院，并且診斷為冠心病合并高尿酸血癥，入院后接受冠狀動脈造影術或支架植入術治療的90例患者，采用隨機數字表法分為對照組、非布司他組和苯溴馬隆組，每組各30例。患者在造影或支架植入術前均采用冠心病二級預防治療。非布司他組術前24 h開始口服非布司他40 mg/d，苯溴馬隆組術前24 h開始口服苯溴馬隆50 mg/d，對照組不服用降尿酸藥物。比較三組術前48 h及術后72 h血肌酐、血尿酸、胱抑素C（Cys-C）、hs-CRP水平，并記錄CIN發生率。結果 三組術后72 h血肌酐、Cys-C水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。非布司他組和苯溴馬隆組術后72 h血尿酸、hs-CRP低于對照組（P<0.05）。非布司他組及苯溴馬隆組術后72 h的血尿酸水平均低于術前48 h，差異有統計學意義（P<0.05）;非布司他組及苯溴馬隆組術后72 h的血肌酐、Cys-C及hs-CRP水平與術前48 h比較，差異無統計學意義（P>0.05）。非布司他組CIN發生率為13.33%（4/30），苯溴馬隆組CIN發生率為13.33%（4/30），對照組CIN發生率為16.67%（5/30），組間兩兩CIN發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 術前24 h開始降尿酸治療不能降低冠心病合并高尿酸血癥患者CIN的發生率，但可以降低hs-CRP水平，對于術后遠期腎功能的影響則需進一步研究。

[關鍵詞]冠心病;高尿酸血癥;造影劑腎病;非布司他;苯溴馬隆

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）8（b）-0050-04

[Abstract] Objective To investigate the preventive effect of uric acid lowering drugs on coronary artery disease complicated with contrast-induced nephropathy （CIN）， and the effect on hypersensitive C reactive protein （hs-CRP） levels. Methods A total of 90 patients who were hospitalized in the Department of Cardiology of the Zengcheng District People′s Hospital of Guangzhou from January 2017 to January 2019 and were diagnosed with coronary heart disease and hyperuricemia were admitted to the hospital for coronary angiography or stent implantation patient. Random number table method was used to divide patients into control group， febuxostat group and benzbromarone group， 30 cases in each group.Patients were treated with secondary prevention of coronary heart disease before angiography or stent implantation. The patients in the febuxostat group was treated with Febuxostat 40 mg/d 24 hours before surgery， and the patients in the benzbromarone group was treated with Benzbromarone 50 mg/d 24 hours before surgery. The patients in the control group did not receive any uric acid lowering drugs. The levels of blood creatinine， blood uric acid， cystatin C （Cys-C）， and hs-CRP were compared among the three groups at 48 hours before surgery and 72 hours after surgery， and the incidence of CIN was recorded. Results There were no significant differences in serum creatinine and Cys-C levels among the three groups after 72 hours （P>0.05）. The blood uric acid and hs-CRP of the febuxostat group and benzbromarone group at 72 hours after surgery were lower than those of the control group （P<0.05）. The blood uric acid level in the febuxostat group and the benzbromarone group at 72 hours after surgery was lower than that at 48 hours before surgery， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of serum creatinine， Cys-C and hs-CRP at 72 hours after surgery in febuxostat group and benzbromarone group were compared with 48 hours before surgery， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidence of CIN in the febuxostat group was 13.33% （4/30）， the incidence of CIN in the benzbromarone group was 13.33% （4/30）， and the incidence of CIN in the control group was 16.67% （5/30）. There was no significant difference in the incidence of CIN among groups （P>0.05）. Conclusion Starting uric acid lowering therapy 24 hours before surgery cannot reduce the incidence of CIN in patients with coronary heart disease and hyperuricemia， but it can reduce the level of hs-CRP. The effect on long-term renal function after surgery needs further study.

[Key words] Coronary heart disease; Hyperuricemia; Contrast-induced nephropathy; Febuxostat; Benbromarone

冠狀動脈介入手術包括冠狀動脈造影及支架植入治療，已成為冠心病患者的主要治療手段，其中不少患者存在造影劑腎病（CIN）的高危因素[1]。研究報道CIN的發生率不等，在1%～30%，大多數CIN的病程呈自限性，但任其發展會增加患者的住院時間、心血管不良事件的發生及死亡率[2]。近年來不少研究發現，高尿酸血癥是冠心病患者冠狀動脈造影或支架植入術后CIN發生的獨立危險因素[3-4]，但是關于降尿酸治療是否能降低冠心病合并高尿酸血癥患者CIN發生率的相關臨床研究及報道較少，目前尚不明確。本研究旨在分析減少尿酸合成藥物非布司他和促進尿酸排泄藥物苯溴馬隆對冠心病合并高尿酸血癥患者術后CIN發生率的影響及其對超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平影響，為臨床預防高尿酸患者的CIN提供新的有效方法，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年1月～2019年1月在廣州市增城區人民醫院心血管內科住院，并且診斷為冠心病合并高尿酸血癥，入院后接受冠狀動脈造影術或支架植入術治療的90例患者，采用隨機數字表法將患者分為對照組和非布司他組、苯溴馬隆組三組，每組各30例。冠心病診斷標準：經冠狀動脈造影術診斷，冠狀動脈或其主要分支至少一支血管狹窄程度超過50%。高尿酸血癥診斷標準[5]：正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹尿酸水平男性超過420 μmol/L，女性超過360 μmol/L。排除標準：①年齡<18歲者;②肝功能損害者;③慢性腎臟病者;④心功能衰竭者;⑤近2周內應用造影劑者;⑥近2周應用降尿酸藥物者。本研究已獲得所有入組患者知情同意，且經廣州市增城區人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

三組患者的性別、年齡、體重指數（BMI）、吸煙、合并高血壓、合并高脂血癥、造影劑用量、使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）藥物等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

全部患者予冠心病二級預防基礎治療、經皮冠狀動脈造影或支架植入術，且術前6 h及術后12 h給予0.9%生理鹽水進行水化預防CIN的發生，具體方法為：采用速度為1 ml/（kg·min）進行持續滴注。非布司他組：術前24 h開始口服非布司他40 mg/d（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，規格：40 mg，國藥準字：H20130058，生產批號：200805）。苯溴馬隆組：術前24 h開始口服苯溴馬隆50 mg/d（德國赫曼大藥廠，規格：50 mg，國藥準字：J20090012，進口藥品注冊證號：H20090138，生產批號：200204）。對照組：不服用降尿酸藥物。

1.3觀察指標

所有患者在術前48 h及術后72 h抽血，分別檢測血肌酐、血尿酸及胱抑素C（Cys-C）、hs-CRP水平。記錄每組CIN發生情況，CIN診斷標準為：使用造影劑后72 h內血肌酐較基線升高25%或血肌酐升高44 μmol/L[6]。

1.4統計學方法

采用SPSS Statistics 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后的比較采用配對t檢驗;多組間比較采用方差分析;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗;以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組術前48 h、術后72 h血肌酐、血尿酸、Cys-C及hs-CRP水平的比較

非布司他組和對照組、苯溴馬隆組和對照組分別比較，術前48 h的血肌酐、血尿酸、Cys-C、hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），術后72 h的血肌酐、Cys-C水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;非布司他組及苯溴馬隆組術后72 h的血尿酸、hs-CRP水平低均于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。非布司他組及苯溴馬隆組術后72 h的血尿酸水平均低于術前48 h，差異有統計學意義（P<0.05）;非布司他組及苯溴馬隆組術后72 h的血肌酐、Cys-C及hs-CRP水平與術前48 h比較，差異無統計學意義（P>0.05）。非布司他組及苯溴馬隆組術后72 h血肌酐、血尿酸、Cys-C及hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.2三組CIN發生率的比較

非布司他組CIN發生率為13.33%（4/30），苯溴馬隆組CIN發生率為13.33%（4/30），對照組CIN發生率為16.67%（5/30），組間兩兩CIN發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

3討論

研究表明高尿酸血癥與腎臟病的進展有關[7-8]，不少研究也發現，高尿酸血癥與經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者的院內死亡率和CIN發生率相關[3-4，8]。尿酸是嘌呤代謝的終產物，尿酸升高抑制了一氧化氮（NO）從內皮細胞的釋放[9-10]，從而導致腎臟血流的減少。此外，尿酸可以增加血管平滑肌細胞中趨化因子單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的產生，增強人血管內皮和平滑肌細胞中C反應蛋白（CRP）的合成[10-11]，尿酸還可以抑制內皮細胞的增殖和遷移，并引起內皮細胞凋亡[12]，故高尿酸患者更容易發生CIN。

一項對150例冠心病合并糖尿病患者CIN發生率的研究發現，高尿酸血癥組CIN發生率（27.27%）高于血尿酸正常組（10.53%），高尿酸血癥是CIN發生的獨立危險因素[13]。Liu等[14]研究提示，高尿酸血癥是CIN的一個獨立的危險因素，其顯著增加了正在接受冠狀動脈造影治療患者的住院不良結局，在PCI術前測量血尿酸水平可能是評估發生CIN風險和短期臨床預后的有效方法，并提示促尿酸排泄治療可能對預防CIN有效。而最近的一項前瞻性隨機對照研究選取了159例血肌酐>1.1 mg/dl的患者，在進行造影劑和常規水化治療前24 h給予治療組患者口服別嘌呤醇，研究發現對照組CIN發生率為7.5%，而尿酸濃度在介入治療48 h后從6.8 mg/dl下降到6.3 mg/dl，而口服別嘌呤醇組患者無一例發生CIN，尿酸濃度在介入治療48 h后從6.8 mg/dl下降到5.48 mg/dl，提示促尿酸排泄治療可能對接受PCI或其他手術患者的CIN治療有效[15]。

非布司他是一種新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，本研究結果顯示，非布司他組術后72 h的血尿酸水平低于術前48 h（P<0.05），提示非布司他降尿酸治療有效，但與對照組術后72 h的血肌酐水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，主要通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，從而降低血中尿酸濃度。本研究結果顯示，苯溴馬隆組術后72 h血肌酐水平與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05），非布司他組與苯溴馬隆組與對照組的CIN發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。分析原因，可能與本研究非布司他組與苯溴馬隆組術前24 h開始服藥，服藥時間短，且術后觀察期較短有關，但非布司他組與苯溴馬隆組患者腎功能惡化趨勢較對照組減低，且可以降低患者hs-CRP水平，與國外報道基本一致[16]，可能對遠期腎功能有保護作用。本研究存在以下局限性：本研究周期短，術后超過72 h及遠期患者腎功能是否出現異常，降尿酸是否保護CIN患者遠期腎功能，還需進一步研究及大規模臨床研究證實。

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（收稿日期：2020-05-27）