161種中成藥妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注調(diào)查分析

于麗君 馬詩(shī)瑜

[摘要]目的 調(diào)查分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱為“瑞金醫(yī)院”）中成藥說(shuō)明書(shū)中關(guān)于妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注情況，為進(jìn)一步加強(qiáng)妊娠期及哺乳期婦女合理用藥、指導(dǎo)妊娠期及哺乳期婦女安全用藥提供參考依據(jù)。方法 2019年1月，收集瑞金醫(yī)院調(diào)劑藥房中成藥說(shuō)明書(shū)共161份，對(duì)有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，按照不同分類方法進(jìn)行比較，同時(shí)對(duì)照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱“《中國(guó)藥典》”）一部下“成方制劑”（425～1748頁(yè)）中有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注情況，并進(jìn)行比較。結(jié)果 161種藥品說(shuō)明書(shū)中，明確標(biāo)注禁用的有44種，忌用的有9種，慎用的有35種，在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用的有15種，尚不明確的有58種;被《中國(guó)藥典》收錄為禁用的有17種，忌用的有8種，慎用的有15種?！吨袊?guó)藥典》中未提及妊娠相關(guān)用藥信息的50種，未被《中國(guó)藥典》收錄的中成藥尚有71種。除此之外，被收錄的20種中成藥妊娠用藥標(biāo)識(shí)信息與說(shuō)明書(shū)中的妊娠用藥信息不符;有45.3%的中成藥說(shuō)明書(shū)中在妊娠用藥信息標(biāo)注中語(yǔ)焉不詳，31.1%的中成藥在《中國(guó)藥典》中妊娠用藥信息未提及，12.4%的中成藥在《中國(guó)藥典》中收錄的妊娠用藥信息與說(shuō)明書(shū)中妊娠用藥信息不符的情況。結(jié)論 現(xiàn)實(shí)使用的中成藥說(shuō)明書(shū)中有關(guān)妊娠用藥信息標(biāo)注存在語(yǔ)焉不詳或未提及或與《中國(guó)藥典》收載說(shuō)明書(shū)信息不符的情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)、藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)三方人員均應(yīng)予以足夠重視，積極采取相對(duì)應(yīng)措施予以改善，以指導(dǎo)藥品臨床安全使用。

[關(guān)鍵詞]中成藥;說(shuō)明書(shū);妊娠;合理用藥

[中圖分類號(hào)] R969? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）8（b）-0171-06

[Abstract] Objective To investigate and analyze the medication labeling of pregnant and lactating women in the manual of traditional Chinese patent medicine from Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine （referred to as the "Ruijin Hospital"）， and to provide the reference for further strengthening the rational medication of pregnant and lactating women， and guiding the safe medication of pregnant and lactating women. Methods A total of 161 instructions for traditional Chinese patent medicine from the pharmacy of Ruijin Hospital in January 2019 were collected， the medication labeling of pregnant and lactating women was statistically analyzed. The comparisons were made according to different classification methods， and the "medical formulations" under the 2015 version of the Pharmacopoeia of the People′s Republic of China （referred to as the "Chinese Pharmacopoeia"） （425-1748 pages） regarding the labeling of pregnant and lactating women. Results Of the 161 drug instructions， 44 of them were clearly marked as prohibited， 9 of them were taboo， 35 of them were used with caution， 15 of them were should be used under the guidance of doctors， and 58 of them were unclear. There were 17 species that were banned by the Chinese Pharmacopoeia， 8 species were forbidden， and 15 species were used with caution. A total of 17 of them were listed by the Chinese Pharmacopoeia as prohibited， 8 of them were taboo， 15 of them were cautious， and 50 of them were not mentioned in the Chinese Pharmacopoeia. There were still 71 kinds of traditional Chinese patent medicine not listed in the Chinese Pharmacopoeia. In addition， the 20 kinds of Chinese patent medicines included in the pregnancy drug identification information didn′t match the pregnancy medication information in the instructions. In the instructions of traditional Chinese patent medicine， 45.3% of them were unclear in safety of medication for pregnant women， 31.1% of them were not mentioned in the Chinese Pharmacopoeia about safety of medication for pregnant women， and only 12.4% of them included in the Chinese Pharmacopoeia about safety of medication for pregnant women didn′t match the pregnancy medication information in the instructions. Conclusion In the actual use of traditional Chinese patent medicine， the information about pregnancy medication labeling is unclear or not mentioned or does not match the information contained in the Chinese Pharmacopoeia. The three parties of the State Food and Drug Administration， drug manufacturing enterprises and medical and health institutions should pay enough attention to it and actively take corresponding measures to improve it， so as to guide the clinical safe use of drugs.

[Key words] Traditional Chinese patent medicine; Instruction; Pregnancy; Reasonable medication

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于1966年提出了《人體使用藥物安全性評(píng)價(jià)生殖發(fā)育毒性指南》，并頒布了妊娠期用藥安全性分級(jí)。隨后以此為基礎(chǔ)，世界各國(guó)一般將妊娠婦女用藥分為4～5級(jí)。A級(jí)：動(dòng)物和臨床數(shù)據(jù)未顯示對(duì)胎兒有危害的藥物。D級(jí)：藥物對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)或懷疑藥物對(duì)胎兒有危害的藥物，利可能大于弊。X級(jí)：禁用于妊娠婦女的藥物。B～C級(jí)：一般為灰色區(qū)，即沒(méi)有充分的臨床數(shù)據(jù)說(shuō)明妊娠期是否適宜用這類藥[1]。然而中成藥卻未有如此明確的分級(jí)，有調(diào)查[2-3]顯示，超過(guò)半數(shù)的妊娠婦女認(rèn)為中藥安全性高于西藥，中藥已成為妊娠婦女患病時(shí)的首選藥，甚至超過(guò)了維生素和鈣片[4]，但實(shí)際中醫(yī)理論中早就有妊娠禁忌中藥的概念，是指某些具有損害胎兒或者導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)甚至可以導(dǎo)致胎死腹中等副作用，并且在妊娠期間需要嚴(yán)加注意并慎用或避免服用的中藥[5]，現(xiàn)在“二孩”家庭增多，需密切關(guān)注中成藥在妊娠期及哺乳期婦女中的合理用藥情況。

1資料與方法

1.1一般資料

2019年1月收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱為“瑞金醫(yī)院”）調(diào)劑藥房中成藥說(shuō)明書(shū)。

1.2方法

認(rèn)真閱讀收集的說(shuō)明書(shū)，將其關(guān)于妊娠期禁忌與哺乳期的標(biāo)注利用Excel進(jìn)行分類、整理、歸納，同時(shí)對(duì)照2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]（簡(jiǎn)稱《“中國(guó)藥典》”）一部下“成方制劑”（425～1748頁(yè)）中有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注情況匯總后進(jìn)行分析。

2結(jié)果

161種中成藥說(shuō)明書(shū)中有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥說(shuō)明標(biāo)注禁用的有44種（27.3%），忌用的有9種（5.6%），慎用的有35種（21.8%）、在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的或尚不明確孕婦、哺乳期婦女可否使用的有73種（45.3%）。

2.1 161種中成藥說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注禁用的品種

161種中成藥說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注禁用的品種有44種，具體見(jiàn)表1。標(biāo)注禁用的藥物，多因其含有毒或經(jīng)證實(shí)對(duì)于妊娠有風(fēng)險(xiǎn)的中藥，如小金丸中含人工麝香，其麝香酮有抗著床和抗早孕、興奮子宮和增強(qiáng)宮縮的作用[7]，艾迪注射液中含有斑蝥，伸筋丹膠囊中含有馬錢子，有造成胎兒早期致畸的風(fēng)險(xiǎn);或含有活血性極強(qiáng)易引起子宮強(qiáng)烈收縮的中藥，如紅花注射液中含有紅花，可能造成胎兒早產(chǎn)或先兆性流產(chǎn)[8]。

2.2 161種中成藥中標(biāo)注忌用的品種

161種中成藥中標(biāo)注忌用的品種有9種，具體見(jiàn)表2。忌用的品種主要含有消積導(dǎo)滯、行氣攻下之效的中藥，可能引起流產(chǎn)，如華佗再造丸中的川芎、冰片[9]，龍薈丸中的大黃[9]等;或含有活血類藥物，有引起先兆流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，如云南白藥膠囊和傷科接骨片中的三七等。

2.3 161種中成藥中標(biāo)注慎用的品種

161種中成藥中標(biāo)注慎用的品種有35種，具體見(jiàn)表3。慎用的品種主要含有活血成分但尚不明確能否引起子宮出血、或強(qiáng)烈收縮的或具有化濕利水、通淋泄?jié)嶂Φ募扒鍩釣a火成分的中成藥。

2.4 161種中成藥中在醫(yī)生指導(dǎo)下使用及尚不明確可否使用的品種

161種中成藥中在醫(yī)生指導(dǎo)下使用及尚不明確可否使用的品種有73種，具體見(jiàn)表4。孕婦或哺乳期婦女應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品，可能是由于臨床資料的缺乏而無(wú)法確定其是否適宜妊娠期及哺乳期婦女使用。

2.5《中國(guó)藥典》中有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注情況

《中國(guó)藥典》[6]提及的妊娠期孕婦慎用藥物192種，忌用藥物有112種，禁用藥物183種。其中，涉及哺乳期禁忌的用藥共14種[10]，其中瑞金醫(yī)院擁有的品種具體見(jiàn)表5～6。有些藥品的說(shuō)明書(shū)與《中國(guó)藥典》上的收錄未能做到完全匹配，在收錄161種中成藥中，有20種藥品說(shuō)明書(shū)的妊娠用藥信息與《中國(guó)藥典》收錄不符，具體見(jiàn)表7，且《中國(guó)藥典》中并非收錄了所有目前上市的中成藥，尤其在收錄中藥注射液中，《中國(guó)藥典》方面顯得尤為缺失。

3討論

3.1哺乳期婦女、產(chǎn)婦用藥安全性尚未得到重視

161種中成藥中，僅30種（18.6%）說(shuō)明書(shū)中指導(dǎo)了哺乳期婦女、產(chǎn)婦的用藥，并且其中有17種僅提到哺乳期婦女應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，未做出是否該慎用、忌用等詳細(xì)指導(dǎo)。中藥的生殖毒性主要表現(xiàn)為引起懷孕率下降、致流產(chǎn)、致吸收胎和死胎、致畸胎和胎仔發(fā)育障礙、致精子數(shù)量減少和畸形等[11]，由于部分藥物可能通過(guò)母乳的乳汁被胎兒攝取到體內(nèi)，由此哺乳期婦女用藥也應(yīng)得到重視。

3.2妊娠禁忌標(biāo)準(zhǔn)亟待統(tǒng)一

《中國(guó)藥典》也在不斷完善關(guān)于中藥毒性的內(nèi)容，2015版收錄有毒中藥83種，其中大毒10種，有毒42種，小毒31種，對(duì)毒性的表述系沿用歷代本草記載，對(duì)臨床用藥有警示性參考;另有妊娠禁忌藥47種，如麝香、甘遂、芫花等。大毒中藥如果內(nèi)服，對(duì)劑量都有嚴(yán)格控制，如斑蝥用量為每日0.03～0.06 g，且大多對(duì)炮制和服法亦有規(guī)定，川烏、草烏、馬錢子、斑蝥規(guī)定內(nèi)服須炮制后用[12];桃仁、紅花、三棱、當(dāng)歸、川芎、赤芍、丹參、芫花、牛膝以及天花粉等具有引產(chǎn)作用;地龍、蘆薈、生草烏、朱砂、白術(shù)等具有致畸作用[13]。中成藥類常用禁用品種有：牛黃解毒片、關(guān)節(jié)止痛膏、七厘散等;忌用品種有：云南白藥、地榆槐角丸、桂枝茯苓膠囊等;慎用品種有：木香順氣丸、強(qiáng)腎片、前列安通片等。

《中國(guó)藥典》中并非收錄了所有目前上市的中成藥，且有些藥品的說(shuō)明書(shū)與《中國(guó)藥典》上的收錄未能做到完全匹配，尤其常用的醒腦靜注射液、紅花注射液、艾迪注射液、參麥注射液等在《中國(guó)藥典》中并無(wú)收錄。中藥注射劑成分復(fù)雜，其類過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率可能會(huì)高于單一成分的化學(xué)藥注射劑[14]。有文獻(xiàn)顯示中藥注射劑的不良反應(yīng)，在2001～2003年，77.2%的中藥不良反應(yīng)由中藥注射劑引起。2004～2007年，中藥注射劑所引起的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)的80%左右，引起的不良反應(yīng)有過(guò)敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害等[15]。

在《中國(guó)藥典》無(wú)“注意”項(xiàng)下的中成藥中，有些中成藥也存在明顯的用藥風(fēng)險(xiǎn)。如強(qiáng)力枇杷露其主要成分是罌粟殼，在《中國(guó)藥典》明確規(guī)定“孕婦禁用”，由于中成藥的配伍規(guī)定其藥物無(wú)法隨證加減，因此含有禁忌或慎用中藥成分的中成藥也應(yīng)被視為禁用或慎用中藥制劑，但該藥說(shuō)明書(shū)中卻未做出任何說(shuō)明。

3.3多數(shù)中成藥妊娠用藥信息未見(jiàn)記錄

161種中成藥中，有46.0%的中成藥說(shuō)明書(shū)中在妊娠用藥信息標(biāo)注中語(yǔ)焉不詳，31.1%的中成藥在《中國(guó)藥典》中妊娠用藥信息未提及，58.7%的中成藥在《中國(guó)藥典》中未被收錄。藥品說(shuō)明書(shū)是包含藥學(xué)和醫(yī)學(xué)等載明藥品安全性和有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)臨床安全、合理用藥的重要技術(shù)性資料[16]，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于特殊用藥人群用藥的監(jiān)管，及時(shí)完善更新相關(guān)信息，防止醫(yī)生指導(dǎo)患者用藥時(shí)發(fā)生意外。

3.4缺乏中成藥在妊娠期、哺乳期實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究和臨床研究

古代醫(yī)家判別標(biāo)準(zhǔn)多以草藥的毒性及是否會(huì)導(dǎo)致滑胎，而較少考慮藥物潛在的致畸、致突變作用[17]。因此，對(duì)于現(xiàn)代中藥或中成藥的妊娠禁忌應(yīng)更多關(guān)注于藥物致畸、致突變的風(fēng)險(xiǎn)等及生殖、胚胎和遺傳毒性的內(nèi)容，許多中成藥尚缺少此類相關(guān)研究資料，因此出現(xiàn)了諸如“在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用”和“禁忌證尚不明確”的說(shuō)明書(shū)標(biāo)注。凡是說(shuō)明書(shū)標(biāo)注孕婦禁用、孕婦忌用及等價(jià)概念，或說(shuō)明書(shū)未標(biāo)注但組方含有孕婦禁用中藥成分的中成藥，均應(yīng)禁用[18]。

4小結(jié)

妊娠期、哺乳期婦女是用藥的特殊人群。中藥、中成藥往往被認(rèn)為其毒性和副作用較小，在妊娠期和哺乳期均可繼續(xù)使用，然而中成藥和西藥一樣，均需按照《中國(guó)藥典》和說(shuō)明書(shū)規(guī)范使用，才可保證母嬰的安全。

為改善目前許多中成藥藥品說(shuō)明書(shū)中有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注不規(guī)范的現(xiàn)狀，建議食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)進(jìn)一步統(tǒng)一中成藥藥品說(shuō)明書(shū)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和表述內(nèi)容，對(duì)于妊娠期和哺乳期“禁用”“忌用”“慎用”制定明確的臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的藥理學(xué)指標(biāo)，加大藥品說(shuō)明書(shū)的審批及監(jiān)管力度，鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)基礎(chǔ)科學(xué)研究完善說(shuō)明書(shū)，并定期組織藥品專家對(duì)上市藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，使說(shuō)明書(shū)內(nèi)容得到及時(shí)修改和補(bǔ)充[19];藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提高對(duì)妊娠期、哺乳期特殊人群用藥評(píng)價(jià)的重視程度，積極開(kāi)展藥物在妊娠毒性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，加強(qiáng)產(chǎn)品上市后的跟蹤監(jiān)測(cè)，及時(shí)更新并補(bǔ)充說(shuō)明書(shū)相關(guān)項(xiàng)目，促進(jìn)妊娠期及哺乳期婦女用藥的安全化及合理化;作為醫(yī)務(wù)工作者，在日常醫(yī)療活動(dòng)中更應(yīng)時(shí)刻關(guān)注藥品說(shuō)明書(shū)的作用和意義，重視《中國(guó)藥典》中的相關(guān)注明，通過(guò)不斷收集資料完善藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容，并積極對(duì)臨床資料進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)和分析，為指導(dǎo)妊娠期、哺乳期婦女安全用藥提供參考建議，從而達(dá)到安全、有效、科學(xué)、合理指導(dǎo)用藥的目的。

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（收稿日期：2020-01-09? 本文編輯：任秀蘭）