抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素及防治對策分析

李霞

【摘 要】目的：調(diào)查抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的發(fā)生情況，并探討其相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為臨床早期防治干預(yù)提供依據(jù)。方法：回顧性分析2015年1月至2020年4月我院收治的68例結(jié)核病患者臨床資料，總結(jié)統(tǒng)計(jì)結(jié)核病患者經(jīng)治療后出現(xiàn)肝損傷的情況。同時(shí)根據(jù)是否發(fā)生肝損傷進(jìn)行分組，收集兩組患者的一般資料、煙酒史、肝病既往史、營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病史、結(jié)核病病情、用藥史、實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果等資料，并進(jìn)行組間比較，并行Logistic多因素分析。結(jié)果：①68例結(jié)核病患者中，有19例發(fā)生藥物性肝損傷，發(fā)生率27.94%（19/68）。②經(jīng)單因素分析，肝損傷組與非肝損傷組患者在年齡、酗酒史、營養(yǎng)不良、既往肝病史、糖尿病史、高血壓病史、保肝藥物服用史、合并服用中藥、合并服用他汀類藥物方面的百分比比較有顯著的差異性（p<0.05）。經(jīng)Logistic多因素分析，引起抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷和的危險(xiǎn)因素有酗酒史、營養(yǎng)不良、有肝病史、未服用保肝藥物、有糖尿病史、合并服用中藥、他汀類藥物。結(jié)論：結(jié)核病患者抗結(jié)核治療后致藥物性肝損傷發(fā)生率較高，酗酒、營養(yǎng)不良、有肝病史、未服用保肝藥物、糖尿病史、合并服用中藥、他汀類藥物是其發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，故臨床應(yīng)對此類高危人群合理調(diào)整治療方案，實(shí)施個(gè)體化治療，并采取相應(yīng)防治措施，以減少不良反應(yīng)發(fā)生，改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】抗結(jié)核治療;藥物性肝損傷;影響因素;防治

【中圖分類號】R521? ? ? ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）09-0000-00

結(jié)核病為臨床常見的一種慢性傳染性疾病，主要是由于感染結(jié)核桿菌所引起的，其治療策略主要是早期、規(guī)律、全程并聯(lián)合使用多種抗結(jié)核藥物（吡嗪酰胺、利福平、異煙肼等）以控制病情。然而，長期聯(lián)合應(yīng)用抗結(jié)核藥物極易引起藥物不良反應(yīng)，其中藥物所致肝損傷為較常見的且對患者影響較嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。藥物性肝損傷的發(fā)生主要是由于藥物及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)機(jī)體肝功能受損，影響抗結(jié)核治療，嚴(yán)重的有可能導(dǎo)致肝衰竭，危及生命安全[2]。因此，及早、準(zhǔn)確識別藥物性肝損傷發(fā)生發(fā)展，及時(shí)進(jìn)行對癥干預(yù)至關(guān)重要。本研究通過回顧性分析我院結(jié)核病患者藥物性肝損傷發(fā)生現(xiàn)狀，探析其危險(xiǎn)因素，并提出針對性防治建議，具體過程及結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2015年1月至2020年4月我院收治的68例結(jié)核病患者臨床資料，其中有43例男，25例女，年齡27～77歲，平均（48.09±14.82）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為肺結(jié)核患者，符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[3]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②全程接受抗結(jié)核治療，初治采用2HRZE/4HR（H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇）方案治療，復(fù)治采用3HRZE/6HRE方案;③患者臨床資料齊全，治療依從性較好，并能夠配合隨訪調(diào)查;排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受抗結(jié)核治療前以伴有肝功能受損;②資料不完整或不愿意配合調(diào)查者。

1.2方法

1.2.1資料收集：收集患者的相關(guān)病例資料，具體包括：①一般資料：性別、年齡、酗酒史等，其中酗酒的判斷標(biāo)準(zhǔn)：女性每日攝取酒精量大于20g，男性大于40g，且持續(xù)至少5年以上。半支葡萄酒、1支啤酒、75ml白酒的量約等于攝入40g酒精;②肝病既往史：酒精肝、脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化等;③有無營養(yǎng)不良;④基礎(chǔ)疾病史：糖尿病、心衰、呼衰、貧血、低蛋白血癥、高血壓等;⑤結(jié)核病患病情況：痰涂片有無結(jié)核分枝桿菌、是否伴有肺外結(jié)核、初治/復(fù)治抗結(jié)核治療;⑥用藥史：有無保肝藥物服用史、有無合并中藥服用史、有無合并他汀類服用史;⑦實(shí)驗(yàn)室檢測：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷脂酶（ALP）等。

1.2.2隨訪：在抗結(jié)核治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月通對患者進(jìn)行隨訪，復(fù)查肝功能，根據(jù)患者是否出現(xiàn)抗結(jié)核所致藥物性肝損傷將其分為藥物性肝損組與非肝損傷組，探討其藥物性肝損傷發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。其中，抗結(jié)核藥物所致肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①抗結(jié)核治療前患者的AST、ALT、TBIL、ALP檢測結(jié)果無異常;②接受抗結(jié)核藥物治療后患者的AST、ALT、TBIL、ALP一項(xiàng)或多項(xiàng)肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，大于正常參考值;③排除結(jié)核病本身、病毒性肝炎等所致肝功能受損;④停止使用或減量抗結(jié)核藥物后，患者的肝功能指標(biāo)（AST、ALT、TBIL、ALP）有好轉(zhuǎn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

收集的數(shù)據(jù)錄入到Microsoft Excel2013軟件中，然后采用統(tǒng)計(jì)學(xué)SPSS23.0軟件，計(jì)數(shù)資料以率描述，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，對相關(guān)臨床因素進(jìn)行單因素分析，以P<0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，篩選出有意義的危險(xiǎn)因素設(shè)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸性分析抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的主要危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1單因素分析

68例結(jié)核病患者中，有19例發(fā)生藥物性肝損傷，發(fā)生率27.94%（19/68）。而且經(jīng)單因素分析，肝損傷組與非肝損傷組患者在年齡、酗酒史、營養(yǎng)不良、既往肝病史、糖尿病史、高血壓病史、保肝藥物服用史、合并服用中藥、合并服用他汀類藥物方面的百分比比較有顯著的差異性（p<0.05），見表1。

3 討論

抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷為當(dāng)前臨床中導(dǎo)致結(jié)核病患者治療失敗的主要因素之一，其多是因抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物在人體肝臟排泄代謝過程中對肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，或引起肝細(xì)胞免疫變態(tài)反應(yīng)，影響肝細(xì)胞正常生理功能，嚴(yán)重的可導(dǎo)致急性肝衰竭[5]。本研究調(diào)查顯示，68例結(jié)核病患者中有19例發(fā)生藥物性肝損傷，占27.94%，發(fā)生率較高，應(yīng)引起臨床重視。在實(shí)際臨床中，一些結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝損傷是能夠預(yù)見的，其通常與抗結(jié)核藥物使用劑量有關(guān)，而一些藥物性肝損傷是難以預(yù)見的。如本研究經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，伴有酗酒史、營養(yǎng)不良、有肝病史、未服用保肝藥物、有糖尿病史、合并服用中藥、他汀類藥物為抗結(jié)核致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素。其中，有酗酒史、肝病史患者易誘發(fā)藥物性肝損傷主要是與肝臟存有潛在性損傷以及肝臟藥物代謝功能缺陷密切相關(guān)[6];與此同時(shí)，營養(yǎng)不良可導(dǎo)致肝藥酶活性降低，使藥物代謝變慢，藥物清除率下降，進(jìn)而對肝臟的毒性作用增加[7]。而合并糖尿病的結(jié)核病患者易誘發(fā)肝損傷多是由于口服降糖藥導(dǎo)致的。此外，結(jié)核病患者在抗結(jié)核過程中會適當(dāng)服用中藥調(diào)理身體或減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生，然而，中藥本身具有的毒性作用、或亂用、誤用、大劑量使用等均有可造成肝損傷[8]。本研究還發(fā)現(xiàn)，合并服用他汀類藥物的結(jié)核病患者藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較大，這主要與肝酶表達(dá)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白改變以及可能的免疫機(jī)制有關(guān)[9]。

針對上述危險(xiǎn)因素，筆者認(rèn)為臨床應(yīng)及早對結(jié)核病患者做好藥物性肝損傷的防治工作，具體建議如下：①抗結(jié)核治療前詳細(xì)問診：在患者抗結(jié)核治療前應(yīng)全面詢問患者的疾病史、藥物服用史，如肝膽疾病史、內(nèi)分泌疾病史、營養(yǎng)不良史、導(dǎo)致肝臟病變的寄生蟲患病史、過敏性疾病史、飲酒史、膳食習(xí)慣、藥物過敏史、目前有無使用治療其他疾病的藥物等;②定期監(jiān)測：在進(jìn)行抗結(jié)核治療前指導(dǎo)患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、乙肝兩對半等檢測，并在抗結(jié)核治療過程中每月進(jìn)行1次肝腎功能、血常規(guī)檢查，及早發(fā)現(xiàn)肝功能異常，及時(shí)予以干預(yù);③合理使用保肝藥物：在患者抗結(jié)核治療同時(shí)合理給予保肝藥物預(yù)防肝損傷，如谷胱甘肽、雙環(huán)醇、水飛薊賓等。同時(shí)還需要注意，當(dāng)前臨床部分保肝護(hù)肝藥物為中藥制劑，而上文已論述中草藥有可能增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，故在選擇保肝藥物時(shí)應(yīng)盡量避免應(yīng)用中草藥提取制成的藥物;④積極治療基礎(chǔ)性肝病，糾正營養(yǎng)不良，最大限度肝損害潛在因素，同時(shí)對于抗結(jié)核治療前有肝功能異常或有肝病史的患者，應(yīng)酌情選擇對肝臟毒性作用較小的抗結(jié)核藥物，并合理調(diào)整藥物劑量;⑤囑患者在抗結(jié)核治療期間禁止飲酒。

綜上，結(jié)核病患者抗結(jié)核治療后致藥物性肝損傷發(fā)生率較高，酗酒、營養(yǎng)不良、有肝病史、未服用保肝藥物、糖尿病史、合并服用中藥、他汀類藥物是其發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，故臨床應(yīng)對此類高危人群合理調(diào)整治療方案，實(shí)施個(gè)體化治療，并采取相應(yīng)防治措施，以減少不良反應(yīng)發(fā)生，改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] 張競美，趙鵬，王超，等.肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療不良反應(yīng)及影響因素分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2020，26（2）：213-215.

[2] 楊松，郭建瓊，嚴(yán)曉峰.抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019，42（5）：378-381.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中國實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，20（2）：7-11.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會，中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會.抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（10）：732-736.

[5] 楊學(xué)敏，沈?qū)殬s，劉鵬園，等.抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2019，39（1）：67-71.

[6] 耿秀英.抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肺結(jié)核合并慢性肝病患者藥物性肝損害的狀況研究[J].中國醫(yī)藥指南，2019，17（11）：129-130.

[7] 張宏軍，王俊玲，孫希霞，等.蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良對抗結(jié)核藥物肝損害的影響[J].國際呼吸雜志，2016，36（14）：1049-1052.

[8] 趙麗艷，趙忠鵬，程艷芹，等.中草藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的研究進(jìn)展[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2019，28（1）：48-50.

[9] 牛國超，尹鳳榮，張曉嵐.他汀類藥物致肝損傷的臨床特征及其防治[J].臨床薈萃，2018，33（6）：478-481.