ABO血型不合肝移植患者與同血型肝移植患者他克莫司維持劑量的對比

羅丁 趙雄齊 王冬冬 劉其雨 陳剛

隨著醫學外科技術的日臻成熟,組織配型技術不斷發展和新型免疫抑制藥物應用廣泛。用肝移植治療終末期肝病時免疫抑制劑的應用使得術后生存率得以顯著提高［1］。因器官供體緊缺,多數重癥肝衰竭患者難以獲得血型相合的供肝而導致死亡。過去被認為是移植障礙的ABO血型不合(ABO-incompatible,ABO-I)肝移植成為挽救患者生命的最佳選擇［2,3］。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離的免疫抑制劑,通過抑制鈣調磷酸酶起到抗排斥作用。在肝移植受者中,目前以他克莫司為基礎的免疫抑制方案主要有他克莫司 +硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯(MMF)+糖皮質激素、他克莫司+糖皮質激素、他克莫司+嗎替麥考酚酯以及他克莫司單用等［4］。由于個體代謝差異較大、治療窗狹窄,毒副反應如神經毒性、腎毒性、糖尿病和高血壓等較多。他克莫司的給藥劑量應遵循個體化原則,同時注意血藥濃度的監測［5］。本文具體探討了ABO血型不合肝移植患者與同血型肝移植患者的他克莫司維持劑量,明確他克莫司維持劑量對肝功能的影響,總結臨床用藥經驗?，F總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性調查方法,本研究得到了醫院倫理委員會的批準與所有入選者的知情同意。選取2014年2月～2019年2月在本院行ABO血型不合肝移植9例患者作為觀察組,另選取同時期同血型肝移植18例患者作為對照組。兩組患者性別、年齡、體質量指數、原發疾病等對比一般資料對比差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。納入標準：臨床與病理學資料完整；初次移植；術后4個月監測他克莫司血藥濃度在5.0～8.0 μg/L的患者；年齡20～60歲。排除標準：臨床與病理學資料缺項者；移植期間死亡者。

表1 兩組一般資料對比(n, )

表1 兩組一般資料對比(n, )

注：兩組對比,P＞0.05

1.2 方法 兩組患者均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲基強的松龍(后改口服強的松)三聯方案,調整方案以及激素用量與血型相符的肝移植受體相同,直至出院,口服他克莫司達穩態(初次用藥4個月)。

1.3 觀察指標 記錄比較兩組患者他克莫司維持劑量及術后4個月的肝功能指標。他克莫司維持劑量：使用酶增強免疫分析法測定FK506血藥濃度,以此確定他克莫司的維持劑量。在術后4個月采集患者的空腹靜脈血,低溫離心后分離上層血清,采用全自動生化分析儀測定肝功能指標,包括血清谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)以及白蛋白(albumin,ALB)。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者他克莫司維持劑量對比 觀察組患者他克莫司維持劑量為(0.092±0.023)mg/(kg·d),對照組患者他克莫司維持劑量為(0.071±0.025)mg/(kg·d)；觀察組患者他克莫司維持劑量顯著高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者他克莫司維持劑量對比()

表2 兩組患者他克莫司維持劑量對比()

注：與對照組對比,aP＜0.05

2.2 兩組患者術后4個月的肝功能指標對比 觀察組患者術后4個月血清ALT、AST、TBIL與ALB水平與對照組對比,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者術后4個月的肝功能指標對比()

表3 兩組患者術后4個月的肝功能指標對比()

注：兩組對比,P＞0.05

3 討論

肝移植是目前治療肝臟終末期的主要方法之一,隨著新型免疫抑制劑的應用,排異反應的發生率顯著下降,肝移植術后患者的存活率不斷提高,但是排異反應依然是影響移植肝臟存活的主要因素之一［6］。在血管內皮細胞內ABO抗原是一種重要的移植抗原,存在于紅細胞、移植肝臟的血管內皮、膽管上皮和肝竇內皮細胞表面,受者體內植入供肝后移植物血管內皮細胞上的抗原可與受者血液中A或B凝集素結合形成抗原-抗體復合物,導致補體系統被迅速激活后攻擊上述的靶細胞引發血管、膽道并發癥和肝細胞壞死,甚至導致移植物功能喪失［7］。因此,在ABO血型不同的肝移植患者中需要更高劑量的他克莫司才能達到目標血藥濃度。

肝移植患者在術后需要采用他克莫司進行免疫抑制治療,因藥物治療窗的濃度較窄,治療濃度范圍內會發生毒性反應,毒性反應和患者的谷濃度有相關性,特別是腎毒性。血藥濃度因胃腸道吸收的個體差異而不同［8］。不同患者服用相同劑量他克莫司時血藥濃度不同,可準確反映出藥物對機體的影響［9］。本研究中,所有患者經同種原位異體肝移植后服用他克莫司4個月后血藥濃度穩定在治療窗；觀察組患者他克莫司維持劑量為(0.092±0.023) mg/(kg·d),對照組患者他克莫司維持劑量為(0.071±0.025) mg/(kg·d)；觀察組患者他克莫司維持劑量顯著高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。

肝臟作為免疫器官,與其他實質器官移植相比有較好的免疫耐受能力,極少發生超急性排異反應［10］。然而在早期ABO-I肝移植的術后并發癥較多,尤其是容易發生急性排斥反應及膽道、血管并發癥,且受體及移植物存活率也較低。本院采用術前血漿置換、利妥昔單抗、脾切除等,使得ABO-I肝移植受體及移植物的存活率可與血型相合肝移植相媲美。血清中AST與ALT等的改變是目前判斷是否有肝損傷的主要實驗室指標,同時也是反映肝移植術后肝功能狀況的可靠指標。本研究結果顯示,觀察組患者術后4個月血清ALT、AST、TBIL與ALB水平與對照組對比,差異無統計學意義(P＞0.05)。由此可見,在維持目標血藥濃度條件下,ABO血型不同的肝移植患者無需特殊調整免疫抑制劑方案及血藥濃度,通過監測血藥濃度個體化調整用藥劑量是安全可靠的。

總之,對于ABO血型不合肝移植患者,達到他克莫司目的血藥濃度,對肝功能影響及免疫抑制是安全可靠的。