青霉素傳奇

譚昭麟

有一則流傳很廣的名人軼事：英國首相丘吉爾兒時曾經(jīng)溺水，被一位農(nóng)民救起。作為回報，丘吉爾的父親決定資助“恩人”的兒子到倫敦求學(xué)。這位受到資助的幸運兒便是青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明。后來，丘吉爾在二戰(zhàn)期間染上肺炎，危在旦夕，使用青霉素進行治療，才最終痊愈。雖然這碗感人至深的“心靈雞湯”并不是真的，但青霉素的神奇療效卻“貨真價實”，它誕生的過程也稱得上傳奇曲折、扣人心弦。

坎坷求學(xué)路

青霉素的發(fā)現(xiàn)者是亞歷山大·弗萊明。1881年，弗萊明出生于蘇格蘭西部洛奇菲爾德的一個農(nóng)民家庭。一本《生理學(xué)基礎(chǔ)》使年幼的弗萊明對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。但因為生活貧窮，他不得不進入蘇格蘭軍團服役。

20歲那年，弗萊明意外繼承了一筆來自親戚的遺產(chǎn)。通過考試，他憑借第一名的成績，進入圣瑪麗醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)。弗萊明優(yōu)異的表現(xiàn)吸引了年輕助教弗里曼的關(guān)注。經(jīng)他推薦，弗萊明為著名的防疫學(xué)教授賴特擔(dān)任實驗助手，轉(zhuǎn)而研究細菌學(xué)。也許，全人類都應(yīng)該為弗萊明的這一決定感到慶幸。

后來，弗萊明與賴特合作，在學(xué)術(shù)上取得了一系列耀眼的成就。他研究過調(diào)理素，發(fā)現(xiàn)了溶菌酶，并將梅毒特效藥“灑爾佛散”（六零六）應(yīng)用于臨床治療，為一戰(zhàn)士兵發(fā)明了“高滲鹽溶液傷口消毒法”。然而，他之所以被永載醫(yī)學(xué)史冊，則源于1928年與青霉素的那場“邂逅”。

神奇的“魔彈”

“魔彈”一詞是19世紀末德國科學(xué)家保羅·埃利希發(fā)明的。在當(dāng)時，人們已經(jīng)意識到微生物是引起人類傳染病的病原，而“魔彈”則是指能夠消滅人體內(nèi)的致病微生物，且不會傷害健康細胞的化學(xué)物質(zhì)。20世紀初，全世界的細菌學(xué)家都致力于尋找“魔彈”。但令人意想不到的是，青霉素這枚“重量級魔彈”竟然以一種頗為戲劇性的方式砸到了弗萊明的頭上。

1928年9月3日，當(dāng)時47歲的弗萊明，發(fā)現(xiàn)一批接種了金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)皿因沒有及時處理，長出了青霉菌。他發(fā)現(xiàn)，在一株青霉菌落周圍，金黃色葡萄球菌消失了。弗萊明馬上敏感地意識到，青霉菌一定分泌了某種物質(zhì)，從而抑制了金黃色葡萄球菌的生長。他很快發(fā)現(xiàn)，具有殺菌作用的是特定青霉菌的變種——過濾后的青霉菌培養(yǎng)液不僅能殺死葡萄球菌，還能殺死鏈球菌、白喉棒狀桿菌等多種病原菌。更令他興奮的是，這種具有很強殺菌能力的物質(zhì)對試驗動物不會造成任何損害。1929年6月，弗萊明發(fā)表了那篇著名的論文《關(guān)于霉菌培養(yǎng)的殺菌作用》。

倫敦團隊

發(fā)現(xiàn)青霉素之后，弗萊明著手進行提純工作。然而，這項工作卻困難重重。首先，青霉素的產(chǎn)量非常低——為了得到一小瓶澄清的濾液，弗萊明和他的助手們不得不過濾幾十公斤培養(yǎng)液。其次，青霉素的性質(zhì)極不穩(wěn)定，一遇熱就失活。

弗萊明沒有灰心，他邀請生化學(xué)家哈羅德·雷斯特里克、化學(xué)家克魯特布克和細菌學(xué)家勞凡爾開展提煉工作。這個研究團隊后來被稱作“倫敦團隊”。可惜的是，不久后，雷斯特里克死于一次意外事故，克魯特布克也英年早逝，勞凡爾則另謀高就，青霉素晶體的提純工作就此擱淺。

1935年，擔(dān)任英國牛津大學(xué)威廉鄧恩病理學(xué)院院長的喬治·德雷爾教授，接過了青霉素研究的接力棒。然而，他淺嘗輒止，很快便放棄了此項工作。幸運的是，德雷爾教授的助手坎佩爾·仁頓小姐，因堅信青霉素有研究價值，保留下一株青霉菌。

牛津團隊

1940年的一天，德國生化學(xué)家錢恩，在威廉鄧恩病理學(xué)院的走廊上偶遇了仁頓小姐。錢恩當(dāng)時并沒有自己的研究課題，甚至一度想離開英國，因為這場偶遇，錢恩最終決定將青霉素作為自己的研究方向。錢恩的研究得到了鄧恩病理學(xué)院當(dāng)時的院長——霍華德的大力支持，并組成了“牛津團隊”研究小組。

基于青霉素遇熱不穩(wěn)定的特點，擅長化學(xué)的錢恩反復(fù)試驗，通過冷凍干燥，將青霉素水溶劑的溫度降低，成功萃取了褐色的青霉素粉末。這種粉末的化學(xué)性質(zhì)不僅十分穩(wěn)定，其抗菌能力比當(dāng)時最強的磺胺還高20倍。

1940年5月25日，就在德國軍隊向敦刻爾克進軍的同時，“牛津團隊”正在進行一項十分關(guān)鍵的試驗：對8只小鼠給予致死劑量的鏈球菌，隨后對其中4只小鼠注射提純的青霉素，對另外4只小鼠則不予任何處理。第二天，4只未接受任何處理的對照組小鼠全部死亡，而4只注射了青霉素的小鼠全部存活！這意味著，人們終于能夠制造出安全有效、劃時代的抗菌藥物——青霉素。

加速研究進程

戰(zhàn)爭對抗菌藥物的需求迫使“牛津團隊”不得不加快青霉素的研究進程。1941年2月，首次青霉素人體試驗的對象，是一位患有嚴重菌血癥的警察。試驗開始時，青霉素對侵入人體的鏈球菌十分有效。但“牛津團隊”的青霉素儲量太少——很快就不夠用了。實驗人員甚至從病人尿液中回收青霉素使用，仍然沒能獲得足夠的藥物來維持治療。患者最終于一個月后死亡。

以上實驗結(jié)論以論文形式發(fā)表在頂級權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上。該實驗的主要參與者弗洛里沒有灰心，他利用與美國空軍合作的機會，請飛行員從世界各地采集土壤樣本，從中分離高產(chǎn)青霉菌株，同時改良培養(yǎng)方案。團隊的另一位成員——希特利，遠赴美國，與伊利諾斯農(nóng)業(yè)實驗室的研究人員合作，采用深層發(fā)酵法，令青霉素的產(chǎn)量得到了極大提高。1943年，弗洛里和美國軍方簽訂了青霉素生產(chǎn)合同，大規(guī)模的青霉素臨床試驗隨后在北非戰(zhàn)場上開展。青霉素讓無數(shù)原本需要截肢，或可能死于壞疽病的士兵重返戰(zhàn)場，迅速幫助盟軍扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局。1944年，青霉素的供應(yīng)量已經(jīng)足夠治療二戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。

最高榮譽

1943年，弗萊明成為英國皇家學(xué)會院士。

1944年，弗萊明和弗洛里受封為爵士。

1945年10月，弗萊明、弗洛里和錢恩共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他們的獲獎理由是：發(fā)現(xiàn)青霉素及其對各種傳染病的療效。這是二戰(zhàn)期間與原子彈、雷達相提并論的三項重大發(fā)明之一。被保羅·埃利希預(yù)言的“魔彈”最終成為現(xiàn)實，人類從此進入了抗生素時代。

值得一提的是，無論弗萊明還是弗洛里，他們都沒有為青霉素申請專利。弗萊明說：“為了我自己和一家人的榮華富貴，而有意無意地去危害無數(shù)人的生命，我不忍心。”弗洛里則說：“我認為知識和科學(xué)發(fā)現(xiàn)本應(yīng)為人類所共享，申請專利只會影響青霉素的總產(chǎn)量?！?/p>

而與此形成鮮明對比的是，1945年，在巨額利潤的誘惑下，美國三大藥廠瑞輝（Pfizer）、施貴寶（Squibb）和默克（Merck）聯(lián)合申請了青霉素專利，“牛津團隊”后來不得不向美國購買專利進行后續(xù)研發(fā)。

后記

1944年，著名微生物學(xué)家湯飛凡制造出了我國第一支青霉素。

1953年，在湯飛凡、張為申等學(xué)者的帶領(lǐng)下，我國實現(xiàn)了青霉素的大規(guī)模量產(chǎn)。時至今日，中國的青霉素年產(chǎn)量已占全世界青霉素總產(chǎn)量的60%。

1955年3月11日，弗萊明與世長辭。他的遺體被安葬于圣保羅大教堂——這是一個英國公民死后可以獲得的最高榮譽。為了紀念他，倫敦圣瑪麗醫(yī)學(xué)院防疫科被改稱為“弗萊明研究所”。

錢恩于戰(zhàn)后遠赴意大利。1965年，因為對青霉素的卓越貢獻，錢恩也被封為爵士。1979年，錢恩在愛爾蘭去世。

弗洛里于戰(zhàn)后移居美國。1960年，弗洛里出任英國皇家學(xué)會會長，并于1974年再度榮獲諾貝爾化學(xué)獎。1985年，弗洛里在加利福尼亞去世。

如今，針對青霉素耐藥菌的研究已經(jīng)成為熱點。青霉素還會有哪些傳奇？科學(xué)將帶給我們答案。