運動對老年人認知功能的影響及其腦結構基礎

侯莉娟 ，李 炬 ，劉 冉 ，方鈺瑞 ，王 君 ，李 馨 *

21世紀，世界人口老齡化趨勢日益加劇，并伴隨多種神經退行性疾病的發生，其中65歲以上老年人認知障礙者占38.9%（張靜，2019），這將給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔，預計到2050年世界癡呆人口數量將達到一億五千萬（Broadhouse et al.，2020）。如何優雅地老去成為目前腦神經科學的一大研究熱點（陳姚靜等，2018）。眾多研究表明，運動干預可以有效提升老年人的整體認知能力、提高記憶力、延緩癡呆的病發時間（Langlois et al.，2013；Tarumi et al.，2020），其中有氧運動對于認知能力以及執行功能有顯著的促進效應（Tang et al.，2020；Voss et al.，2019），抗阻運動也有類似的效果，并能維持相對較長的時間（Broadhouse et al.，2020），因此運動干預成為預防腦老化的干預手段。但是不同運動項目、不同運動方案對老年人的認知功能健康效應還存在一定爭議（H?tting et al.，2013；Suwabe et al.，2018），目前的干預實驗多采用單一運動形式、相對干預時間有限，與老年人實際生活情況存在一定偏差。本研究被試來自“北京老年腦健康促進計劃（Beijing Aging Brain Rejuvenation Initia‐tive，BABRI）”，該計劃系統評估了50歲以上老年人的生活行為習慣、認知功能，并對其進行了腦健康影像檢查，以區分長期運動和幾乎不運動的老年人認知以及腦結構的差別。

在運動延緩老年人認知下降的機制探究中，HEAGER等（2019）在正常、阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）以及輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）等老年人的影像學實驗中，觀察到運動可能通過延緩前額葉、頂葉以及海馬灰質體積的萎縮，改善認知功能。低強度跑臺運動促進了小鼠海馬的突觸可塑性（Soya et al.，2007），運動激活TtkB促進海馬BDNF含量增高，誘導海馬神經細胞再生（Li et al.，2008）。在執行高級認知過程中，大腦作為一個整體而非某一獨立區域發揮作用，所以除了前額葉、頂葉以及海馬以外，規律運動對于其他腦區有怎樣的影響以及這些腦區和認知功能之間有怎樣的聯系呢？本文將老年人認知行為結合腦影像學數據探究運動對老年人認知功能的促進作用，并分析其腦結構基礎。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

69名被試來自BABRI數據庫，納入標準為年齡大于50歲，且簡易智能狀態檢查量表（mini-mental status exami‐nation，MMSE）得分大于24分；排除標準為：1）腫瘤、神經或精神疾病、成癮史患者；2）酗酒、抑郁、帕金森或者癲癇患者等。根據BABRI日常生活方式量表（daily lifestyle questionnaire，DLQ）中有氧運動（步行、慢跑、騎車、游泳）和抗阻運動（啞鈴、沙袋、拉力器訓練）每周參與的頻次，將小于1次的不運動者分為對照組（control group，CG），共34人；每周參加有氧或者抗組運動大于等于1次的為運動組（exercise group，EG），共35人，每次運動時長大于30 min，規律運動時間達1年以上。所有被試簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI數據采集

所有被試使用西門子Trio 3.0T MRI掃描儀進行圖像掃描。快速梯度回波序列采集T1結構影像，重復時間（TR）為1 900 ms，回波時間（TE）3.44 ms，翻轉角9°，視野為256 mm×256 mm，層數176層，厚度1 mm。

1.2.2 MRI數據預處理

基于SPM8平臺，采用VBM軟件對MRI數據進行預處理，T1結構影像包括數據轉化、空間標準化（采用DAR‐TEL對圖像進行非線性配準，然后再與MNI空間的灰質模板進行配準）、圖像分割（白質、灰質、腦脊液）以及空間平滑（半高全寬為8 mm的高斯平滑）。

1.2.3 結構共變網絡分析

基于matlab 2014a采用PLS-gui 5.07工具包進行灰質結構共變分析，探討種子點和其他腦區灰質體積間的相關性。本研究將差異腦區中與運動系統相關腦區的peak點作為種子點，包括左側中央前回（-51，6，31.5）、中央后回（-25.5，-30，72）以及左側輔助運動區（-6，-15，52.5），半徑10.5 mm。提取種子點灰質進行平均處理后，與全腦其他區域進行相關性分析，采用奇異值分解法（singular value decomposition，SVD）將相關矩陣進行分解得到潛變量（latent vector，LV），置換檢驗確定LV顯著性，300次拔靴實驗（bootstrap）確定網絡內每個體素權重，5%拔靴率（bootstrap ratio，BSR）作為閾值。

1.2.4 臨床資料采集及認知評估

采用標準化心理測驗對被試總體認知能力、記憶能力、語言能力、執行功能和邏輯推理進行評估。記憶能力采用聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning Test，AV‐LT）和復雜圖形測驗（complex figure test，CFT）。邏輯推理采用相似性測驗（similarities test，ST）。執行功能采用Stroop色詞范式和TMT連線測驗（trail making test，TMT）。TMT的評分指標用完成任務所需時間TMT-A和TMT-B表示。語言能力采用語義流暢性量表（verbal flu‐ency test，VFT）和波士頓命名測驗（boston naming test，BNT）。視空間采用畫鐘測驗（clock drawing test，CDT）。

1.3 數理統計

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以平均數加減標準差（M±SD）表示。兩組年齡、受教育程度以及認知量表得分采用獨立樣本t檢驗。灰質圖像采用SPM8進行雙樣本t檢驗，并將每個被試的性別、年齡、受教育程度作為協變量，統計結果經FDR校正。差異腦區灰質密度值與各認知功能指標進行相關分析，服從正態分布的數據進行線性皮爾遜相關分析，并回歸年齡、性別、教育程度的影響，P＜0.05為差異具有統計學意義；不服從正態分布的數據進行非線性的斯皮爾曼相關分析，P＜0.01為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基礎人口學資料信息和認知功能評分比較

兩組被試在年齡與受教育年限上無統計學差異，運動組老年人均堅持每周頻率大于1次的有氧或者抗阻運動1年以上，形成了良好的運動習慣。堅持運動降低了老年人慢性疾病患病率，運動組的老年人高血壓患病率為34.29%，低于非運動組52.94%；運動組腦血管疾病的患病率為11.42%，低于對照組26.47%。運動組總體認知能力的MMSE評分、邏輯推理評價中ST分值顯著高于對照組（P＜0.05）；相較于對照組，運動組老年人的VFT分值顯著增加了20%，情景記憶N1-N5、R-Odelay評價中，運動組顯著高于對照組（P＜0.01，表1）。

表1 被試基本信息及認知行為表現Table 1 Basic Information and Cognitive Behavioral of Subjects

在執行功能Stroop A、B-Time及TMT-A、TMT-B測試中，運動組的處理速度顯著快于對照組（P＜0.05），但是兩組處理的數量無顯著性差異（圖1）。

圖1 運動對老年人執行功能的影響Figure 1.The Effects of Exercise on Executive Function in the Elderly

2.2 運動對老年人大腦灰質體積的影響

運動組額葉和頂葉腦區的灰質體積與對照組相比存在顯著差異。具體表現為運動組右側旁海馬及額上回、左側頂上回、左側額葉內側及扣帶中回、左側輔助運動區、左側中央前后回、左側小腦VIII等灰質體積顯著大于對照組。其中左側感覺運動區、額葉上部以及頂葉上部的差異性最為明顯。如圖2所示，紅色區域為運動組灰質體積顯著大于對照組區域。表2為差異腦區MNI坐標的具體位置。

圖2 運動對老年人大腦灰質體積的影響Figure 2.The Effects of Exercise on the Gray Matter Volume in the Elderly

表2 運動對老年人大腦灰質體積影響的腦區報表Table 2 The Report on the Effects of Exercise on Gray Matter in the Brain of the Elderly

2.3 運動對老年人大腦灰質共變網絡的影響

以左側中央前后回、輔助運動區為種子點，經過PLS分析得到，灰質共變網絡包括右側中央前后回以及雙側扣帶回中部區域，這與感覺運動網絡部分重合。同時將兩組人群的感覺運動網絡完整性（dSMNScore）進行組間差異比較，結果運動組灰質網絡完整性顯著好于對照組（P＜0.05）。同時采用線性相關分析發現，該灰質共變網絡結構的完整性與StroopA Time、TMT-B之間存在顯著相關（圖3）。

圖3 運動對感覺運動網絡的影響Figure 3.The Effects of Exercise on Sensorimotor Networks

2.4 運動腦區灰質密度值和認知指標相關性分析

將差異腦區中與運動相關腦區的灰質密度值提取后與認知指標進行相關性分析（回歸年齡、性別、受教育年限），結果發現，左側輔助運動區、左側中央前后回與語言流暢性和情景記憶顯著相關；左側小腦VIII與情景記憶、語言流暢性以及執行功能顯著相關（圖4）。

3 討論

本研究探究了運動對老年人認知功能的影響及腦結構基礎，觀察到規律運動的老年人總體認知、語言功能、記憶功能以及執行功能等均顯著高于不運動者；規律運動者大腦左側中央前后回及輔助運動區、左側小腦VIII、右側額上回、右側海馬旁回以及右側頂上回保持較好的灰質體積；運動組背側感覺運動網絡灰質完整性顯著優于對照組；此外，左側中央前后回、輔助運動區灰質密度值以及背側感覺運動網絡灰質完整性與語言流暢性、情景記憶以及執行功能顯著相關。

圖4 運動相關腦區和認知功能指標的相關關系Figure.4.Correlation between Motor Related Brain Regions and Cognitive Function Indicators

3.1 運動對老年人認知功能的影響

研究表明，無論是有氧運動還是抗阻運動都可延緩腦老化伴隨的認知功能的下降。Kramer等人（1999）提出，不同運動形式對認知功能的提高具有一定的選擇性，表現為有氧運動對于執行控制相關的認知任務有顯著提升作用，而對其它類型認知任務無明顯效果。但是在6個月的有氧功率車干預后，受試者并沒有在執行控制功能方面出現顯著差異（Hotting et al，2012）。此外，Angevar‐en等（2008）采用meta分析發現，除了執行功能，有氧運動對于聽覺、視覺注意、以及運動控制等其它認知功能也有顯著促進效應。因此，運動對于認知功能的影響并非只局限于單一的執行控制功能方面。在記憶力方面，Rus‐cheweyh等（2011）發現，長期運動可增加老年人語言記憶。運動對記憶的影響不局限于有氧運動（Stroth et al，2009）。楊源（2019）發現，為期8周、每次35 min的太極拳運動提高了老年人的認知控制與工作記憶功能。此外，八段錦對老年人語言流暢性、數字記憶也有良好的促進作用（蔣長好等，2019）。

本研究與前人的研究結果大致相同，規律運動降低了老年人腦血管疾病的患病率，顯著提升了老年人整體認知、執行功能和情景記憶能力，這可能由于規律運動提高老年人有氧能力，促進機體機能水平，促進大腦結構尤其是前額葉以及顳葉內側區域腦灰質完整性。運動組被試均為長期規律運動保持者，運動方式不局限于單純有氧運動或者抗阻運動，而是混合運動形式，同時運動時間跨度較長，在邏輯推理、語言流暢等認知行為中均觀察到促進作用，提示我們規律運動習慣的養成是保證運動延緩腦老化的有效途徑之一。

3.2 運動延緩老年人大腦灰質體積下降的可能原因

研究表明，運動能夠有效保持大腦灰質體積，起到保護神經元胞體良好完整的結構。Colcombe等（2003）研究發現，6個月運動干預優化了老年人認知功能相關腦區（前扣帶回、中前腦回和頂上小葉等）的活動狀態，且增加了前額葉皮質體積，改善了內側前額葉皮質和內側顳葉之間靜息態功能連接，使背外側顳葉、執行控制網絡中前、后頂葉和前扣帶回皮質的功能連接性增強，降低了認知障礙發生的風險。

雖然運動可以影響認知功能，但是其中的分子機制尚未完全明確。研究表明，神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可能是引起大腦神經元結構變化以及提升認知功能的重要因素。運動不僅促進神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、纖維母細胞生長因子（fibroblastgrowth factor-2，FGF-2）的增加，也提高了BDNF促進長時程電位介導的腦可塑性改變（Stillman et al，2020）。同時運動還通過激活N-甲基-D-冬氨酸受體增強BDNF表達，促進突觸傳遞長時程增強（long termpoten‐tiation，LTP），提高記憶功能（黃文英 等，2019）。此外，運動提升胰島素樣生長因子促進血管和神經細胞的生長（Cotman et al.，2007），胰島素透過血腦屏障與腦內受體結合，抑制細胞凋亡，清除β-淀粉樣蛋白的沉積，防止大腦灰質萎縮以及認知功能退化（Plum et al.，2005）。運動還可以激活蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activat‐ed protein kinase，AMPK），降低能量消耗，促進ATP合成（Hardie，2011），同時，AMPK誘導肌細胞轉錄因子PGC-1α表達，FNDC5分泌增加誘導BNDF-mRNA表達，促進神經細胞生長血管再生（Lin et al.，2002）。

3.3 運動系統在運動延緩老年人認知下降中的作用

本研究發現，感覺運動網絡的主要腦區與語言流暢性、情景記憶及執行功能有顯著相關性，主要表現為前運動區在運動延緩老年認知下降中發揮重要作用。靈長類動物額葉體積顯著大于其他動物，是參與高級認知功能的基礎（Bush et al.，2014；Semendeferi et al.，1997）。額葉包括后部區域和前額葉皮層（Wise et al.，1985）。前者被認為與運動控制有關，后者參與高級認知功能。額葉后部區域分為主運動區（primary motor area，M1）和前運動區，其中前運動區分為前后背側前運動區（rostral dorsal premotor area，PMdr；dorsal caudal premotor area，PMdc）、前后腹側前運動區（rostral ventral premotor area，PMvr；caudal ventral premotor area，PMvc）、輔助運動區（supple‐mentary motor area，SMA）和前輔助運動區（presupplemen‐tary motor area，pre-SMA）（Barbas et al.，1993；Geyer et al.，2000；Matsuzaka et al.，1992）。其中僅PMdc、SMA、PMvr、PMvc與M1直接相連（Dum et al.，2002），所以不同前運動區可能參與不同行為任務（Wang et al.，2005）。Dick等（2014）發現，SMA與額葉下語言區域存在神經投射。Chen等（2009）采用重復經顱磁刺激證明，SMA與任務轉換、反應抑制以及語言功能相關。因此，輔助運動區是連接皮層和皮層下核團的橋梁，是整合運動和認知的中間介導者。

研究表明，前運動區和主運動區也參與動作和感覺的記憶加工過程。運動皮層參與有關運動定向記憶的編碼和保持（Georgopoulos et al.，1992），前運動區參與感覺信息轉化為認知決策的過程。Romo等（2005，2006）通過記錄動作操作過程中感覺運動區和前運動區神經元的活動，發現感覺運動區神經元與刺激強度有關，而前運動區神經元與感知頻率有關；運動區神經元在動作轉換中表現出興奮狀態，前運動區和前額葉不僅與動作執行和計劃有關，而且在感知覺判斷以及認知決定等高級任務中發揮重要作用，所以本研究中運動感知網絡可能參與了長期規律運動延緩老年人整體認知功能下降的調節。

4 結論

運動可以延緩由衰老引起的認知功能下降，尤其在情景記憶、語言流暢以及執行功能等方面。認知功能的改變與運動引起老年人左側小腦VIII、輔助運動區以及中央前后回等腦區結構的改變有關。如何通過運動保護大腦灰質結構以及促進認知功能提高，還有待進一步探索。