APL 2014方案治療PML-RARα陽性急性早幼粒細胞白血病臨床療效

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）約占兒童急性髓系白血病的5%～7%[1]。該病發(fā)生的主要分子機制是特異性的染色體異位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其編碼的蛋白產(chǎn)物引起細胞凋亡不足和分化受阻[2，3]。過去，APL 被認為是最兇險的急性髓系白血病，早期死亡率極高、預(yù)后極差。我國是最早將全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）用于APL 治療的國家，開啟了APL 治療史上的新篇章。現(xiàn)在，APL 已成為基本可治愈的白血病。本研究就近5年采用《中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2014年版）》[4]中的診治方案治療兒童APL 的情況進行分析總結(jié)和評價，為APL患兒的治療及進一步研究提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2014年6月～2018年12月在我院確診的初治APL患兒38例，除1例男性患兒未開始正規(guī)治療即在入院第2天因DIC、顱內(nèi)出血死亡外，余37例均給予APL 2014方案治療。依據(jù)方案危險度分層，37例APL患兒中，低危組8例，中危組16例，高危組13例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患兒家長均知情同意并簽字。

1.2 療效評估血液學(xué)緩解（HCR）定義為臨床無白血病浸潤的癥狀及體征，外周血中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L 和血小板計數(shù)≥100×109/L，且外周血不存在原幼細胞，骨髓原始細胞≤0.05；分子學(xué)緩解（MCR）為病初陽性的PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)為陰性[5]。復(fù)發(fā)：包括髓內(nèi)復(fù)發(fā)（骨髓原始細胞≥0.05）和（或）髓外復(fù)發(fā)（骨髓以外的其他臟器或組織發(fā)現(xiàn)白血病浸潤的證據(jù)）。總生存（OS）是指從診斷到各種原因死亡或末次隨訪時間。無事件生存（EFS）是指自診斷到第一次事故或末次隨訪日期，事故評估包括未緩解、死亡、復(fù)發(fā)、發(fā)生第二腫瘤。

1.3 隨訪收集患兒住院以及門診病歷資料，并結(jié)合電話隨訪，了解患兒治療和緩解情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的定量資料各組間均數(shù)比較采用F檢驗，非正態(tài)分布采用Kruskal-Wallis H 檢驗，兩組及以上各組間率的比較采用χ2檢驗，OS、EFS 采用Kaplan-Meier 法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時臨床資料入組APL 2014方案的37例患兒中男24例，女13例。中位發(fā)病年齡7.14歲（3.13～14.50歲）。3組患兒的性別、年齡以及病初血紅蛋白計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），低中危組與高危組的白細胞、血小板計數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 誘導(dǎo)期間出凝血、并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生情況除1例高危組患兒誘導(dǎo)治療第6天因DIC 死亡外，共分析36例患兒在誘導(dǎo)期間的出凝血、并發(fā)癥與不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，DIC 發(fā)生率隨危險度的增高而逐漸升高，3組DIC 的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.576，P=0.006）。中高危組患者誘導(dǎo)期間感染率與低危組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.411，P=0.015）。ATRA 綜合征、胃腸道反應(yīng)各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 3組APL患兒外周血常規(guī)情況比較（±s）

表1 3組APL患兒外周血常規(guī)情況比較（±s）

注：*為Kruskal-Wallis H 檢驗統(tǒng)計量χ2值；#為Fisher 檢驗統(tǒng)計量χ2值

分組 性別（男/女）年齡（歲） 白細胞（×109/L） 血小板（×109/L） 血紅蛋白（g/L）低危組（n=8） 5/3 7.6（1.4～13.5） 4.6±0.7 78.6±6.5 73.4±0.7中危組（n=16） 9/7 7.5（1.1～12.4） 3.0±0.4 20.3±1.8 73.6±0.7高危組（n=12） 10/3 6.3（2.3～13.1） 38.7±6.3 26.7±3.6 72.9±0.6 χ2/F 1.411# 2.461* 501.457 1992.197 3.135 P 0.556 0.292 ＜0.001 ＜0.001 0.056

表2 3組APL患兒誘導(dǎo)期間出凝血、并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 誘導(dǎo)期間緩解情況低危組8例，誘導(dǎo)后100.0%（8/8）達HCR，HCR時間為（32.5±2.4）d，MCR時間為（71.6±12.1）d。中危組16例，HCR 14例，1例部分緩解，另1例患兒在誘導(dǎo)第23 天因重癥肺炎轉(zhuǎn)入監(jiān)護室，第25 天家長放棄治療，中危組HCR率為93.3%（14/15），HCR時間為（43.5±3.0）d，MCR時間為（72.4±1.3）d。高危組13例，HCR 11例，1例部分緩解，1例在誘導(dǎo)治療第6 天死亡；高危組HCR率為91.7%（11/12），HCR時間為（38.2±2.9）d，MCR時間為（71.2±9.6）d。各組HCR率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.692，P=0.413）；HCR時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2297.685，P＜0.001）；MCR時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.625，P=0.087）。

2.4 砷劑治療期間不良反應(yīng)36例患兒砷劑治療期間，8例患兒出現(xiàn)輕度肝酶升高，7例患兒出現(xiàn)OT間期延長或ST-T 改變，4例出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，2例患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒分別經(jīng)保肝、營養(yǎng)心肌、保護胃腸粘膜等對癥治療后，2周內(nèi)相關(guān)指標(biāo)均恢復(fù)正常，癥狀均緩解，沒有因不能耐受而終止砷劑治療者。截至隨訪結(jié)束，未發(fā)現(xiàn)慢性砷中毒癥狀，如心血管事件、糖尿病、神經(jīng)機能障礙，未發(fā)現(xiàn)第二腫瘤。患兒的生長發(fā)育各項指標(biāo)（身高、體重、智商、內(nèi)分泌狀態(tài)、骨齡以及第二性征等）測評均在正常范圍。

2.5 長期生存比較共37例患兒，隨訪截止時間為2019年11月，中位生存時間為29個月（0.2～66.0個月）。低中危組患兒的5年累積OS率為100.0%，5年累積EFS率為100.0%；高危組5年累積OS率為（92.3±7.4）%，5年累積EFS率為（85.7±13.2）%，見圖1、2。低中危組與高危組患兒5年累積OS率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.846，P=0.174）；低中危組與高危組患兒5年累積EFS率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.857，P=0.173）。

圖1 低中危組與高危組患兒5年累積OS比較

圖2 低中危組與高危組患兒5年累積EFS比較

3 討論

APL 臨床表現(xiàn)兇險，病初及誘導(dǎo)治療期間容易發(fā)生出血和栓塞導(dǎo)致死亡。本組37例患兒DIC 的發(fā)生率為73.0%（27/37），統(tǒng)計分析36例，結(jié)果顯示危險等級越高，DIC 的發(fā)生率越高，類似于國內(nèi)另一個單中心研究結(jié)果[6]。20世紀(jì)80年代我國率先將ATRA 用于APL 的治療，使早期DIC 導(dǎo)致的致死性風(fēng)險從過去的30%降至10%[7，8]，一些謹慎的研究組可以低至5%[9，10]。ATRA 不僅促進APL 細胞分化成熟，還可迅速改善凝血功能[9]，故臨床一旦懷疑APL，應(yīng)盡早使用ATRA，不需要等分子學(xué)和細胞遺傳學(xué)確診，待確診不是APL 后，可以停用ATRA，標(biāo)準(zhǔn)的急性髓系白血病治療方案繼續(xù)應(yīng)用。

在開始ATRA 聯(lián)合化療治療APL 之后的大樣本追蹤中，發(fā)現(xiàn)了存在早期復(fù)發(fā)和耐藥患者。20世紀(jì)90年代中期我國首次報道了ATO 用于APL 的治療。研究發(fā)現(xiàn)，ATO 不僅能改善出凝血，而且可以作用于融合基因的PML 部分，降解PML-RARα融合蛋白，誘導(dǎo)APL 細胞分化或凋亡，對復(fù)發(fā)耐藥者再緩解率達50%以上[11]。此外，由于砷劑（ATO/RIF）加入ATRA 聯(lián)合化療方案中，F(xiàn)LT3-ITD 突變不再是APL 的高危因素，其機制可能與砷劑與ATRA 協(xié)同抑制FLT3-ITD 有關(guān)[12]。

砷劑有毒、可致癌[13，14]，被人體吸收后可快速轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧锍林谂K器組織內(nèi)，因此砷劑可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如肝腎功能損害、心律失常以及胃腸道反應(yīng)等[15，16]。砷劑在兒童APL 治療中的安全性報道較少。Zhou 等[15]認為ATO 的不良反應(yīng)輕微，在兒童中限時限量應(yīng)用是安全的。國內(nèi)張元元等[17]也得到相似的結(jié)論，其通過檢測15例接受中國兒童白血病協(xié)作組-急性早幼粒細胞白血病（CCLG-APL）方案治療的初診APL患兒不同治療時期、不同組織中的砷濃度，并觀察治療期間及結(jié)束后的不良反應(yīng)來評估砷劑在兒童APL 治療中的安全性。該研究觀察到的短期不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、肝損傷、心臟損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害，經(jīng)對癥治療或減少藥物劑量后可好轉(zhuǎn)；誘導(dǎo)期間所有患兒血砷濃度均在10～100ng/ml 的有效范圍，鞏固治療期間除2例血砷濃度分別為121.3ng/ml和9.46ng/ml，其他患兒血砷濃度均在有效范圍，維持治療期間患兒血砷濃度均在有效范圍；此外，患兒的血、尿、頭發(fā)、指甲砷濃度在停藥半年后均降至正常。該研究在隨訪期間未觀察到慢性砷中毒的相關(guān)癥狀，但關(guān)于砷劑的毒副作用仍需長期隨訪、進一步加大樣本量進行統(tǒng)計分析。

一項單中心研究結(jié)果顯示，ATRA+ATO+化療治療兒童APL，EFS 達97%，但蒽環(huán)類的累積量較高（換算為柔紅霉素335～420mg/m2）[18]。本研究采用APL 2014方案治療兒童APL，高危與非高危患兒EFS 分別達（85.7±13.2）%和100.0%。隨著EFS 提高，我們更關(guān)注的是在確保較高的EFS 前提下，如何去改善方案和減少并發(fā)癥。過去APL成人方案中蒽環(huán)類藥物劑量過大（換算為柔紅霉素≥600mg/m2），亞臨床型心臟毒性患病率高達52%[8]。故減少蒽環(huán)類藥物劑量，降低心臟毒性是今后討論的重點。現(xiàn)在，砷劑聯(lián)合ATRA的去化療方案已成功用于治療成人非高危APL患者。非高危患者單純用ATRA+砷劑誘導(dǎo)和鞏固治療，無效維持治療，EFS可達95%以上[19，20]，而砷劑的加入是否使高危患者獲益，研究較少。兒童方面，近來國內(nèi)權(quán)威協(xié)作組已開展對高危APL患兒減少化療藥物劑量和低中危患兒去化療來優(yōu)化治療方案的臨床研究[17]，結(jié)果值得期待。

綜上所述，APL 2014方案依據(jù)危險度分層治療，使兒童APL 獲得較高的緩解率和遠期生存率，療效確切。在確保良好的EFS 前提下，應(yīng)繼續(xù)完善多中心隨訪研究，獲得更有力的依據(jù)，以優(yōu)化治療方案，減少并發(fā)癥，改善遠期生存質(zhì)量。