藥物臨床試驗質量控制與對策分析

藥物臨床試驗研究是對人類進行的任何旨在發現或證實一種試驗用藥品的臨床、藥理學和/或其他藥效學作用；和/或確定一種試驗用藥品的任何不良反應；和/或研究一種試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。藥物臨床試驗是以人作為試驗對象，具有周期長、投資大、風險高等特點[1]。

2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局秉承從源頭上保障藥品安全、有效的原則，發布《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》，用“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的要求，對已申報生產或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查，嚴厲打擊臨床試驗違規操作、數據造假[2]。2017年4月10日，最高法審判委員會全體會議審議并原則通過司法解釋，首次將臨床數據造假騙取藥品批文納入刑事處罰，最高可判死刑。

因此，為確保臨床試驗數據真實、可靠，藥物臨床試驗機構對于臨床試驗的規范管理和質量控制要落到實處而不是流于形式。本研究對本機構2015～2018年三次接受國家局或省局核查的情況，根據核查的意見和《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》的要求。對我院承接的43項臨床試驗進行全方面的檢查，并將檢查情況和問題進行歸納分析，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般情況本機構2014年5月～2019年7月共承接43項藥物臨床試驗，均為參研單位（未計入Ⅰ期臨床試驗）。排除尚未入組病例或未啟動的項目，納入本研究的藥物臨床試驗共36項，發現問題的病例數共130例。

1.2 檢查項目

1.2.1 臨床試驗條件與合規性 臨床試驗條件與合規性包括倫理審查批件的合規性、完整性，申辦方/CRO 資質，臨床試驗合同，承接試驗的專業科室研究人員資質等方面。

1.2.2 臨床試驗研究資料、數據 臨床試驗檢查主要為受試者篩選/入組相關數據鏈的完整性；知情同意書的簽署過程是否真實、合規；試驗研究病歷和病例報告表（CRF）的記錄是否真實完整；是否有重大方案違背受試者的管理；實驗室檢查等輔助檢查是否真實、可溯源；嚴重不良事件（SAE）上報流程是否規范；試驗用藥品的管理和記錄是否真實、規范；生物樣本的采集、運輸與交接是否規范等。

2 結果

本次全面檢查在臨床試驗條件與合規性方面，沒有發現不合格項目。在臨床試驗研究資料、數據方面存在的問題有如下幾個方面，見表1。

2.1 受試者篩選/入組相關數據鏈的完整性有4項臨床試驗（10例）存在受試者的篩選/入選相關數據鏈信息不完整的問題，均為篩選期收集受試者既往病歷、用藥信息和記錄不全。

2.2 知情同意書的簽署過程是否真實、合規有3項臨床試驗（5例）存在知情同意書過程不規范的問題。其中，有1項（1例）存在知情同意書未交給受試者的問題。1項（1例）存在未及時簽署知情同意書的問題。1項（3例）存在知情同意的過程沒有詳細記錄在我院電子病歷系統的問題。

2.3 試驗研究病歷和病例報告表（CRF）的記錄是否真實完整有18項臨床試驗（101例）存在研究病歷和/或CRF 的記錄不完整的問題，但不存在真實性問題。其中有12項（38例）存在研究者未及時對實驗室檢查單異常值進行判斷的問題。8項（63例）存在研究病歷/CRF 未及時完成的問題。

2.4 是否有重大方案違背有1項臨床試驗（1例）存在重大方案違背問題，為發錯藥物的方案違背，項目組已將這次方案違背上報倫理委員會和申辦方。

2.5 受試者管理有5項臨床試驗（8例））存在受試者管理問題，均為研究者對受試者日記卡填寫的教育管理不足。某些受試者填寫日記卡修改不規范，漏填、錯填且在整個研究每次訪視的過程中未改進日記卡的填寫質量。

2.6 試驗用藥品的管理和記錄是否真實、規范有4項臨床試驗（4例）存在試驗用藥品的管理和記錄問題。其中，2項（2例）存在藥品接收流程未按照機構SOP 要求由機構統一接收后再分發至科室的問題。1項（1例）存在藥品接收總數和回收（包括空包裝）的總數不一致的問題。1項（1例）存在未按照機構SOP，剩余試驗藥品回收由授權的CRC 進行管理的問題。

2.7 生物樣本的采集、運輸與交接是否規范有1項臨床試驗（1例）存在生物樣本的運輸交接不規范問題，為受試者的生物樣本運輸快遞物流原始單據遺失。

表1 檢查發現問題情況

3 討論

3.1 受試者篩選/入組相關數據鏈的完整性受試者篩選/入組相關數據鏈的完整性對研究項目的質量、真實性有著直接影響。導致受試者篩選/入組相關數據鏈不完整的原因有：①研究者欠缺對受試者信息溯源意識，對于收集受試者既往信息不夠重視。②受試者對自己既往病歷及購藥憑證等文件資料缺乏管理。受試者普遍自述有長期用藥史但無法提供相應的文件支持。③醫保冒用情況仍然存在。檢查中發現1例存在研究收集的購藥憑證為受試者母親的憑證，受試者自述其長期使用其母親的醫保進行購藥治療的問題。

目前，受試者個人既往史的真實性已經成為臨床試驗核查的重點[3～5]，研究者在試驗過程中須加強對受試者個人信息的審查，保證受試者個人信息的真實性。

3.2 知情同意書的簽署過程是否真實、合規知情同意書是臨床試驗的第一步，是受試者權益最重要的保障。在簽署知情同意書的過程中，研究者必須向受試者詳細說明試驗的目的、方法、風險和收益等，并且要等待受試者充分考慮后才讓其自愿簽署知情同意書。導致知情同意書簽過程不規范的原因有：①研究者缺乏GCP 相關知識的培訓，對于知情同意書的重要性和簽署過程不熟悉；②研究者欠缺對受試者權益保護的意識，使知情同意的過程流于形式；③受試者自我保護的意識不夠，對知情同意的過程和目的不了解、不熟悉，使知情同意的過程流于形式。

3.3 試驗研究病歷和病例報告表（CRF）的記錄是否真實完整各個研究項目普遍存在試驗研究病歷和CRF 不及時填寫問題，且檢查發現，外科試驗項目的研究病歷和CRF 不及時填寫問題比內科試驗項目嚴重。究其原因，外科研究者的時間和精力較之內科研究者更為緊張，外科研究者做完手術之后可能忘記還要寫研究病歷。而有效改進試驗研究病歷和CRF 及時填寫的措施是設立一位臨床協調員（CRC）協助研究者開展臨床研究。由CRC 督促研究者及時完成研究病歷的書寫并協助研究者完成CRF 的錄入。

3.4 受試者管理受試者日記卡是在臨床研究中，用于評價治療效果和受試者依從性的一種工具，是由受試者自己直接記錄服藥情況和病程的變化。這次檢查發現，研究者對于受試者的管理包括受試者日記卡的填寫教育和受試者的用藥教育不夠重視。研究者普遍抱有“受試者自己填寫的文件是本人的意愿，醫生無權干涉”的心態。其實，受試者在家服藥的依從性直接影響整個試驗，而受試者日記卡可直接反映受試者服藥依從性。研究者需對受試者的管理提高重視，認真審查受試者的日記卡，從而判斷受試者是否依從性良好，發現問題及時教育受試者，若受試者屢次不改則可要求受試者退出試驗。

3.5 試驗用藥品的管理和記錄是否真實、規范這次檢查中發現試驗用藥品管理方面的問題均因研究者培訓不到位，對本院的制度和SOP 不熟悉導致。我院的臨床試驗藥品管理模式是中心化藥房發藥與專業科室發藥相結合的模式。但是不管是采取哪種發藥模式均要由機構藥品管理員對試驗用藥品進行接收、清點，而科室的藥品管理員往往忽略了這一點，自行將藥品接收、清點，從而違反了機構的相關制度和SOP。

總之，臨床試驗數據核查對于重建新藥研發良好的環境，促進醫藥產業升級，推動醫藥行業健康發展具有重要意義[6，7]。本次本機構辦對所有在研藥物臨床試驗進行全方面的檢查，在一定程度上保證我院臨床試驗數據的真實性、規范性和完整性，促進我院藥物臨床試驗管理模式優化升級，推動“標準化、規范化、嚴格化實施臨床試驗”的觀念深入人心。