替諾福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的效果

穆凱

(杞縣人民醫院 肝病科，河南 開封 475200)

乙型肝炎肝硬化失代償期為終末期肝病，5 a生存率為14%[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續復制、反復炎癥活動為病情進展的主要原因。因此，臨床應盡快抑制HBV復制，以改善患者病情，提高生存率。拉米夫定能有效抑制HBV復制，是治療乙型肝炎肝硬化失代償期的常用藥物，但存在病毒易變異、持續應答性不高等缺點。基于此，本研究探討替諾福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取杞縣人民醫院收治的72例乙型肝炎肝硬化失代償期患者(2017年1月至2018年6月)，根據治療方案分為兩組。單一用藥組(36例)：男21例，女15例；Child-Pugh分級為B級21例，C級15例；年齡25～61歲，平均(48.26±5.04)歲。聯合組(36例)：男22例，女14例；Child-Pugh分級為B級20例，C級16例；年齡27～62歲，平均(47.06±5.24)歲。兩組患者Child-Pugh分級、性別、年齡對比，差異無統計學意義(P>0.05)。患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經杞縣人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合乙型肝炎肝硬化失代償期診斷標準[2]；②血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核苷酸(hepatitis B virus deoxyribonucleicacid，HBV DNA)為陽性。(2)排除標準：①自身免疫性疾病；②其他類型肝炎所致肝硬化；③合并其他肝炎病毒感染；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并惡性腫瘤；⑥對本研究藥物(拉米夫定、替諾福韋酯)過敏；⑦參與其他臨床研究。

1.3 治療方法兩組患者均接受對癥治療(護肝、降酶、退黃等)。單一用藥組給予拉米夫定(福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20113025)口服，每次100 mg，每日1次。聯合組接受替諾福韋酯[Aspen Port Elizabeth(Pty)Ltd，批準文號H20130589]聯合拉米夫定治療：拉米夫定治療方法同單一用藥組，替諾福韋酯口服，每次300 mg，每日1次。兩組均治療12個月。

1.4 觀察指標

1.4.1肝功能 分別于治療前后取患者靜脈血4 mL，離心取上清液，以全自動生化分析儀(cobas c311，瑞士羅氏)檢測血清谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，Alb)、總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)水平。

1.4.2血清HBV DNA轉陰率 取患者靜脈血3 mL，離心取上清液，采用PCR法檢測，廈門致善生物科技有限公司提供試劑及試劑盒，拷貝數<1 000 mL-1判定為HBV DNA陰性。

1.4.3補體C3、C4水平 分別于治療前后以免疫散射比濁法測定血清補體C3、C4水平。

1.4.4肝纖維化指標 采用化學發光法測定患者治療前后血清Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、透明質酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前膠原(type Ⅲ procollagen，PCⅢ)水平。

1.4.5不良反應 記錄治療期間不良反應發生情況，包括乏力、惡心、食欲下降、頭痛等。

2 結果

2.1 肝功能兩組治療前血清T-Bil、ALT、Alb水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清ALT、T-Bil均較治療前降低，Alb水平均較治療前升高，且聯合組ALT、T-Bil均低于單一用藥組，Alb水平高于單一用藥組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.2 血清HBV DNA轉陰率治療后，單一用藥組血清HBV DNA轉陰21例(58.33%)，聯合組血清HBV DNA轉陰29例(80.56%)。聯合組血清HBV DNA轉陰率高于單一用藥組(χ2=4.189，P=0.041)。

2.3 肝纖維化指標治療前，兩組血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均較治療前降低，且聯合組PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均低于單一用藥組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

2.4 補體C3、C4水平治療前，兩組血清補體C3、C4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清補體C3、C4水平均高于治療前，且聯合組C3、C4水平均高于單一用藥組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清補體C3、C4水平比較

2.5 不良反應單一用藥組出現惡心1例，食欲下降1例；聯合組出現惡心1例，頭痛1例，乏力1例。單一用藥組不良反應發生率[5.56%(2/36)]與聯合組[8.33%(3/36)]比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

失代償期肝硬化為晚期肝病，治療難度大，并發癥多，預后差，其中HBV復制活躍的患者易引發肝功能衰竭，致死率更高。研究發現，血清HBV DNA水平為乙型肝炎病情進展、發生肝癌的獨立預測因子[3]。拉米夫定為臨床常用抗病毒藥物，能減少HBV復制，阻止病情惡化，但長期治療易發生耐藥性，治療乙型肝炎2 a耐藥率可高達46%[4]。替諾福韋酯為新型核苷酸類藥物，能結合天然脫氧核糖底物，從而抑制病毒聚合酶，還可插入DNA，阻滯HBV DNA鏈延長，抑制HBV DNA復制[5]。本研究中治療后聯合組血清ALT、T-Bil水平均低于單一用藥組，Alb、血清HBV DNA轉陰率均高于單一用藥組，提示在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯，能有效改善患者肝功能，促進HBV DNA轉陰。兩藥聯合應用具有協同作用，能快速抑制HBV復制，降低HBV DNA載量，從而改善肝功能，促進HBV DNA轉陰。

本研究還發現，聯合組治療后血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均低于單一用藥組，提示在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯，能改善患者肝纖維化程度。相關研究表明，感染HBV后患者肝細胞中HBV DNA不斷復制，可發展至肝纖維化，HA、Ⅳ-C、PCⅢ大量分泌，患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ水平升高[6-7]。在拉米夫定治療基礎上加用替諾福韋酯，抗病毒能力增強，減輕對肝細胞損傷，抑制肝纖維化進程。

補體系統為免疫系統重要組成部分，抗病毒感染中占一線防御低位，C3、C4是連接經典、旁路途徑的樞紐[8]。本研究發現，聯合組治療后血清補體C3、C4水平均高于單一用藥組，說明在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯，能保護肝細胞，調節免疫功能。此外，本研究中兩組不良反應發生率無顯著差異，提示在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯未提高不良反應發生風險。

綜上可知，在乙型肝炎肝硬化失代償期的治療中加用替諾福韋酯能改善患者肝功能，提高血清HBV DNA轉陰率及補體C3、C4水平，阻斷肝纖維化進程。