miRNA-200家族與婦科腫瘤上皮-間質轉化的研究進展

程珦

【摘要】：侵襲轉移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因，腫瘤的侵襲轉移涉及到上皮-間質轉化（EMT）。EMT指具有極性及緊密粘附力的上皮細胞轉化為無極性、流動性強的間質細胞的病理生理過程。miR-200是一簇與上皮間質轉化（EMT）密切相關的微小RNA（miRNA ）家族，其家族成員包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141及miR-429。miR-200是EMT的主要調節分子并可維持細胞的上皮表型，在EMT的發生和腫瘤的進展過程中發揮重要作用。

【關鍵詞】：微小RNA;上皮-間質轉化;婦科腫瘤

【中圖分類號】R73 ? 【文獻標識碼】A ? ?【文章編號】2107-2306（2020）03-213-01

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類在真核生物體內廣泛存在、高度保守的小分子非編碼RNA，是一類長度約為22nt的單鏈RNA分子片段，一般通過與特定的mRNA的3端非翻譯區特異性結合來抑制蛋白翻譯或導致靶mRNA降解的形式調節轉錄后的基因表達，從而影響細胞的分化、增殖和對外環境的應答[1]。近年研究認為miR-200家族是一種上皮細胞標記物，是參與上皮-間質轉化的主要調控分子[2]。因此，深入研究miR-200家族與上皮-間質轉化的關系，將有助于進一步闡明腫瘤侵襲轉移的機制，為臨床逆轉腫瘤的侵襲轉移提供新思路。

一、miRNA-200家族

miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429。根據miR-200家族核心序列的不同分為：miR-200a、miR-141和miR-200b、miR-200c、miR-429兩個亞家族，前者有相同的核心序列“AACACU”;后者共同的核心序列為“AAUACU”。核心序列決定miR-200家族成員之間功能的異同。而根據不同的基因組定位，miR-200家族又可分為2個簇：miR-200a、miR-200b、miR-429基因簇定位于1號染色體p36.33，而miR-200c、miR-141基因簇定位于12號染色體p13.31[3]。檢測同一家族中的成員可能具有相似的靶基因譜，并可能參與相同或相關的生理過程。

二、上皮-間質轉化

上皮-間質轉化（epithelial mesenchymal transition，EMT）是指具有極性的上皮細胞轉換成為無極性的間質細胞并獲得侵襲和遷移能力的過程[4]。在EMT過程中，上皮細胞在形態學上向成纖維細胞或間充質細胞表型轉變，細胞間黏附減弱、運動性增強，且細胞間緊密連接及細胞極性均被破壞，表現為E-鈣黏蛋白（E-cadherin、E-cad）和細胞角蛋白的丟失，成纖維細胞特異性蛋白-1、纖連蛋白、波形蛋白等表達的增強[5]。越來越多的證據表明，EMT是許多腫瘤侵襲和轉移早期的一個重要的過程，且能明顯推進惡性腫瘤的演進。

三、miR-200家族與EMT

miR-200可通過調節EMT來調節腫瘤的侵襲轉移[6]。同時，ZEBl、ZEB2也可以與miR-200家族的啟動子區域結合直接抑制miR-200的轉錄，并強烈激活癌細胞上皮分化，促進EMT和腫瘤的侵襲。miR-200和ZEBl、ZEB2相互抑制形成一個互負反饋回路。

四、 miR-200家族與婦科腫瘤

1、miR-200家族與宮頸癌

梁學愛等[7]通過PCR檢測miR-200b在正常宮頸、宮頸病變各組和宮頸癌組的表達量，結果發現，miR-200b在高度CIN中顯著高表達是miRNA在宮頸病變發展過程中階段特異性的具體表現，高度CIN是宮頸病變由輕到重的不可逆階段。

2、miR-200家族與卵巢癌

李林霞[8]等研究發現與正常臨床和交界性卵巢腫瘤相比，卵巢癌中miR-200c和miR-141表達均明顯升高。

3、miR-200家族與子宮內膜癌

Harekrushna等[9]通過PCR發現miR-200c在復雜非典型增生和各期子宮內膜癌組織中的表達有明顯差異，在復雜非典型增生期內膜組織中，miR-200c呈明顯低表達狀態，而在I期子宮內膜癌中表達明顯增高，提示miR-200c與腫瘤的侵襲有密切關系。

五、結語

惡性腫瘤一個重要的特征就是腫瘤細胞會發生局部的侵襲和遠處的轉移。與侵襲和轉移相關的miRNAs的發現，引發了人們對miRNAs與惡性腫瘤侵襲轉移之間關系的思考。miR-200家族可促進或抑制某些惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移，發揮著類似癌基因或抑癌基因的作用。然而，miR-200家族成員在不同腫瘤及同一腫瘤不同階段中的表達水平和作用有所不同，而且其調節腫瘤細胞侵襲轉移的分子機制及其所涉及的復雜而又相互聯系的網絡仍不清楚。因此，未來還需要對miR-200家族各成員在不同腫瘤以及同一腫瘤不同階段中的作用進一步研究。

參考文獻

[1] Thornburg NJ，Hayward SL，Crowe JE Jr. Respiratory syncyti- al virus regulates human microRNAs by using mechanisms in-volving beta interferon and NF-κB〔J〕. MBio，2012，3 （ 6） ： 220.

[2] Koutsaki M，Libra M，Spandidos DA，et al. The miR -200 family in ovarian cancer[J]. Oncotarget，2017，8（39）：66629-66640.

[3] ?常靚，劉巍.miRNA-200家族在人類腫瘤中的研究進展[J].Oncogene，2011，30（3）：275-286

[4] ?Creighton CJ， Gibbons DL， Kurie JM. The role of epithelial-mesenchymal transition programming in invasion and metastasis： a clinical perspective. Cancer Manag Res. 2013 Jul 31;5：187-195.

[5] ?Lamouille S， Xu J， Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 Mar;15（3）：178-196.

[6] ?Chen Y， Zhang L. MiR-200 family and cancer： Function， regulation and signaling. Surg Oncol. 2014 Mar 18. pii： S0960-7404（14）00010-3.

[7] ?梁學愛.MicroRNA與宮頸上皮內瘤變及宮頸癌關系的研究進展[J].醫學綜述2012.18（22）：3773-3775.

[8] 李林霞，李雙弟，楊懿霞等。miRNA-200c在上皮性卵巢癌細胞株及腫瘤組織中的表達變化及意義[J].第二軍醫大學學報，2011，32（6）：612-616.

[9] ?Panda H， P elakh L， Chuang TD， et，al. Endometrial miR-200c is altered during transformation into cancerous states and targets the expression of ZEBs， VEGFA， FLT1， IKKβ， KLF9， and FBLN5. Reprod Sci. 2012 Aug;19（8）：786-796.