消化系統相關短端粒綜合征的研究進展

康寧 齊麗翠 王玉珍

【摘要】短端粒綜合征是由于DNA端粒縮短引起的累及多臟器的一類疾病，目前越來越受到人們的重視。本文介紹了短端粒綜合征在消化系統中的主要表現，并對疾病的機制、診斷、治療做了介紹。旨在加強臨床醫師對于此類疾病的認識，為臨床的診斷開拓思路。

【關鍵詞】短端粒綜合征;端粒酶;肝硬化;肝癌;胃腸道

【中圖分類號】R318.14 ? 【文獻標識碼】A ? ?【文章編號】2107-2306（2020）03-216-01

端粒是位于染色體末端的重要結構，人類的端粒由TTAGGG重復DNA序列和與之相結合的端粒蛋白復合體（包括TRF1、TRF2、TIN2、POT1、TPP1、RAP1）構成。其有著重要的生物學功能，首先可以保護染色體末端，避免被DNA外切酶及其他有害的酶類物質識別并損害;其次，由于“末端復制問題”的存在，其可以避免編碼基因在每次復制后出現遺傳信息丟失[1，2]。當保護及維持端粒的基因發生變異，就會導致端粒縮短，當端粒縮短到一定長度，會通過如P53抑癌基因通路使細胞發生凋亡而加速衰老或通過產生炎癥反應等致病，這類疾病稱為短端粒綜合征（short telomere syndromes，STSs），又稱端粒生物學障礙（Telomere biology disorders ，TBD）既可以是單一系統，也可以是多系統受累[4]。

消化系統相關的STSs中，最主要的受累臟器是肝臟，其主要包括隱源性肝硬化、肝結節狀再生及不明原因的門脈高壓等[5]。盡管肝硬化的診斷取得很大進展，但是仍有5%-30%的肝硬化無法找到病因，我們稱之為隱源性肝硬化。STSs會導致肝臟的纖維化已經得到認可[5]，隨著纖維化程度的進展，就會發展成為肝硬化。

肝結節狀再生是指出現小的、彌漫性的肝再生結節，周圍無纖維化的肝臟疾病[6]。目前對于肝結節狀再生的發病機制研究并不明確。目前認為其為年齡相關的疾病，隨著年齡的增加，肝結節狀再生的發病率呈上升趨勢。

除了肝臟，胃腸道也是STSs常見的受累器官，在Naudia等的研究中顯示，有16%的經內鏡及臨床表現確診短端粒綜合征的患者存在胃腸道表現，而且，有些是首發或最嚴重的表現，在Hoyeraal-Hreidarsson綜合征患者中往往較重[7]。在動物實驗中發現，STSs的小鼠可以出現腸道微腺瘤[8]。

STSs的診斷主要是依賴于3個方面：臨床表現、端粒長度測定及基因學檢查。首先臨床上當出現過早衰老，如頭發過早發白，當如肝硬化、肺纖維化等與年齡相關的疾病過早出現或多系統受累時，就應該警惕STSs的發生。對于端粒長度的測量，有各種各樣的方法，DNA印記法、Q-PCR法、FISH、STELA及斑點雜交等等[9]。Flow-FISH是目前最敏感、最快速的檢測方法，更適于臨床診斷使用[10]。

消化系統癥狀可以為STSs首發或最嚴重的表現，在臨床工作中，對于它的識別是十分困難的。筆者簡單介紹了消化系統STSs的一般特征及診療，旨在加強對于此疾病的認識，減少誤診及漏診。雖然說針對STSs的新型治療方式的安全性及有效性需要進一步的研究和探索，但是目前的研究結果是讓人振奮的，顯示了很好的前景。

參考文獻

[1].Calado RT， Young NS. Telomere diseases[J]. N Engl J Med，2009;361：2353–2365.DOI：10.1056/NEJMra0903373.

[2]Young NS.Bone marrow failure and the new telomere diseases： practice and research[J].Hematology，2012.Apr.17suppl1：s18-s21. DOI：10.1179/102453312X13336169155132.

[3]Martinez P，Blasco MA.Telomere-driven diseases and telomere-targeting therapies[J].J Cell Biol，Vol. 216 No. 4875–4887，DOI：10.1083/jcb.201610111. Epub 2017 Mar 2.

[4]Patnaik MM，kamath PS，Simonetto DA.Hepatic manifestations of telomere biology disorders[J].J Hepotol，2018 Sep;69（3）：736-743. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.05.006. Epub 2018 Jun 7.

[5]Armanios M， Chen JL， Chang YP， et al.Haploinsufficiency of telomerase reverse transcriptase leads to anticipation in autosomal dominant dyskeratosis congenita[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2005 Nov 1;102（44）：15960-4. Epub 2005 Oct 24.

[6]Wanless IR. Micronodular transformation （nodular regenerative hyperplasia） ofthe liver： a report of 64 cases among 2，500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules[J].Hepatology 1990;11：787–797.

[7]Jonassaint NL，Guo N，Califano JA，et al.The gastrointestinal manifestations of telomere-mediated disease[J].Aging Cell，2013 Apr;12（2）：319-23. DOI： 10.1111/ acel.12041. Epub 2013 Jan 4.

[8]Hao LY， Armanios M， Strong MA，et al.Short telomeres， even in the presence of telomerase， limit tissue renewal capacity[J].Cell，2005 Dec 16;123（6）：1121-31.

[9]葉興，黃河浪.端粒長度檢測技術與方法進展及其優缺點比較[J].廣東醫學，2018年39卷第1期148-150，155頁.DOI：10.3969/j.issn.1001-9448.2018.01.040.

[10]Gutierrezrodrigues F，Santanalemos BA，Scheucher PS，et al.Direct comparison of flow-FISH and q-PCR as diagnostic tests for telomere length measurement in humans[J].PLoS One，2014 Nov 19;9（11）：e113747.DOI： 10.1371/journal.pone.0113747. eCollection 2014.

第一作者簡介：康寧，研究方向：消化系統疾病，Email：2655356184@qq.com

第二作者簡介：齊麗翠，研究方向：內分泌與代謝病，Email：7463607844@qq.com

通訊作者簡介：王玉珍，主任醫師，研究方向：消化系統疾病，Email：2328492774@qq.com