注射劑生產過程中微生物質量風險控制研究

岳東玲

【摘要】現代社會醫療服務中，注射劑是常見的一種醫療藥品，通過注射的方式使藥品進入患者體內，以此達到病情緩解、治療的目的，備受推廣。然而，注射劑中也有一系列難以解決的問題存在，最常見的便是其生產過程中的微生物污染問題。本文首先指出了注射劑定義、用途及特點，隨后分析了注射劑生產過程中的微生物，并提出了如何控制其質量風險的策略，期望能夠提供一定參考。

【關鍵詞】注射劑;生產;微生物;質量風險控制

【中圖分類號】R-2 ? 【文獻標識碼】B ? ?【文章編號】2107-2306（2020）03-274-02

注射劑生產過程中，其自身受污染的可能性極高，而一旦被微生物污染之后，就會對其自身整體成分構成影響，所以必須對注射劑微生物質量風險控制工作予以足夠的重視，所以，本文圍繞注射劑生產過程中的微生物質量風險控制展開了研究。

1注射劑概述

1.1注射劑定義和用途

注射劑表示供于醫療中的人們所使用的具備藥物支撐的無菌溶液，在人體血液循環的作用下能夠最大化發揮藥物的療效。現代社會醫療服務中，注射劑已成為一種常見藥物，具有相當明顯的治療效果，同時酶及pH等也不會對其使用構成影響，因而受到了廣泛推廣[1]。

1.2注射劑特點

其一、藥效迅速。注射劑采用的是直接注射進人體內的方式，伴隨血液在患者體內快速流通、擴散，短時間內到達病灶部位進行治療，因此治療效果能夠得到有效保障。

其二、實用性強。適于不宜口服的藥物，大部分藥物在治療疾病的過程中，難免會有一些副作用存在，特別是口服藥物，患者會出現胸悶、惡心等狀況，同時藥物的大部分藥效發揮也不夠充足。然而通過注射劑朝著病人身體各處直接輸送藥物，降低了副作用，也能最大限度發揮注射劑治療效果，為藥劑的實用性提供保障。

其三、長期存儲。注射劑是將藥液或粉末密封于特制的容器之中與外界空氣隔絕，并且在制造時經過滅菌處理或無菌操作，故可長期存儲。

2注射劑藥品微生物質量要求

注射劑藥品微生物質量控制關鍵指標包括無菌、熱原或細菌內毒素，注射劑的制備方法無論為何種，任意活的微生物都不允許存在于成品中，無菌檢查結果必須與我國藥典無菌檢查質量要求相符合。熱原或細菌內毒素作為注射劑質量重要指標之一，無論藥物制劑是供靜脈注射用亦或是脊椎腔注射，熱原或細菌內毒素檢查都必須落實，確保與要求相符合之后方可投入使用。

3注射劑生產過程中的微生物

3.1潔凈區沉降菌和懸浮粒子

注射劑生產期間，難免會有沉降細菌及空氣懸浮粒子存在于潔凈區中，此類因素會在很大程度上影響注射劑的質量[2]。空氣中的微生物基本都是將灰塵作為主要附著對象，或是在空氣中以芽孢的狀態懸浮，該階段的微生物基本上來自于人自身發塵量、空氣中細菌及建筑中的灰塵細菌等。

3.2人員微生物污染

此類微生物污染表示在注射劑的生產過程中，出現在生產及實驗人員在與藥劑接觸過程中的微生物污染，產生污染的源頭部位通常為人員的額頭、肘部、口罩及手套袖口等。

3.3物料微生物

此類微生物表示的是，注射劑生產過程中使用的存在微生物的物料，之所以會有此類情況產生，通常是未能謹慎選擇物料，同時物料傳遞過程沒有按標準操作規程執行，造成了物料對產品及環境的交叉污染，以致于注射劑生產過程中有攜帶了微生物的物料參與進來，如果最后的除菌過濾效果不好，都會在很大程度上影響注射劑產品質量。

3.4注射用水微生物污染

注射用水是注射劑產品中洗瓶、配液、清洗等工序生產的輔劑，直接影響藥品質量，需要嚴格控制注射用水中的微生物、細菌內毒素。注射用水儲存及分配系統中如果密封不嚴、系統不連續循環、儲存期間水溫低于70℃、系統沒有經過驗證便使用或沒有按驗證確定的周期和時間定期滅菌，儲存及分配系統中的注射用水就會有滋生微生物的風險，從而產生內毒素。

3.5潔凈壓縮空氣微生物污染

潔凈壓縮空氣在注射劑的生產中十分重要，主要用于潔凈區器具、設備的干燥，從配液到灌裝壓料，滅菌設備的補氣等等，如果潔凈壓縮空氣出現了微生物污染會造成很嚴重的后果。壓縮空氣的微生物污染主要是因為壓縮空氣中本就存在微生物，使得壓縮完成后的空氣中也存在污染物，污染產品。

3.6 滅菌設備微生物污染

注射劑直接接觸藥品的器具、部件、內包材等都是經滅菌后使用，如果滅菌設備沒有經安裝、運行確認，沒有經空載溫度分布確認、負載溫度分布確認、熱穿透實驗、生物指示劑挑戰實驗等，不能保證滅菌效果和設備的使用性能，對生產的注射劑產品無菌性造成潛在的風險。

4注射劑生產過程中微生物質量風險控制措施

4.1加強生產車間工作人員管控力度

因注射劑微生物污染的來源中，多以人員活動為主的緣故，因此在防治注射劑微生物污染時，加強生產車間人員管控力度、規范工作人員行動是一項極為有效的措施。具體生產期間，應以相關SOP為根據嚴格執行，確保操作規范性，動作和碰觸盡可能減少。工作人員在活動時，應輕聲、慢動作，以便將空氣流動減少，避免浮沉。

4.2清潔硬件設施

做好相關設備的清潔，要每天定時做好設備的清潔和消毒殺菌工作，要盡量減少細菌等微生物的附著，在工作中也減少對設備的碰觸，防止出現二者的微生物污染和傳播，做好實驗室內的清潔工作，建設好無菌室，防止因為外部的硬件設備等造成注射劑被污染[3]。同時，要完善現存的注射劑生產設備與微生物質量風險控制設備，制定健全的注射劑生產規程。工作人員要優化選擇高性能的設備，盡量選擇操作簡潔、使用方便的設備;還要結合實際情況，制定滅菌程序，對微生物的各項指標進行測評時，不能夠任意改變測評流程，不要盲目選擇指示劑，避免發生注射劑污染。

制定詳細的與藥液接觸的設備、管道、器具及灌注系統的清潔消毒或滅菌規程，方法要經過驗證，嚴格按驗證后的水溫、流速、清洗時間、清洗次數、滅菌工藝等執行清潔，現場QA嚴格進行監督檢查清潔、消毒或滅菌效果 。同時QC按驗證后的方法定期監測設備、管道、器具及灌注系統等清潔、消毒或滅菌后的微生物指標，使之持續的維持在驗證狀態，避免污染及交叉發生。

4.3做好相關材料的消毒工作

選擇符合注射劑產品質量要求的物料，并經質量部門審計合格，物料入廠后嚴格按內控標準進行檢驗、審核、放行。

物料流轉凈化方式有：經傳遞窗、緩沖間、輸送帶進出潔凈區，經滅菌設備進入潔凈區。

物料內包裝外表面用消毒劑消毒后，將物料放入傳遞窗風淋或緩沖間自凈后傳入潔凈區。不能用消毒劑進行消毒的，如紙質記錄、打印紙等，則需紫外燈消毒后傳入潔凈區，風淋時間、紫外燈消毒時間均需通過驗證確定。

物料經輸送帶在C級及以上潔凈級別區域傳送時，除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌設備）外，不得在不同潔凈級別區域之間穿越。

注射劑生產使用的注射用水系統、惰性氣體系統、除菌過濾系統按施工規范建設，系統使用前經驗證確認合格后使用。系統按驗證確定的方法定期清洗、滅菌，維持系統的驗證狀態，配液使用的注射用水、惰性氣體、除菌過濾系統，末端通過除菌濾器過濾后使用，過濾濾芯按工藝規定進行完整性檢測。QC定期對注射用水、惰性氣體的微生物進行檢測，對每批配制后的藥液進行微生物負荷檢測。

4.4滅菌設備確認

對藥品生產的所有滅菌設備進行IQ/OQ/PQ確認，確認合格的設備允許使用，日常生產過程使用崗位、現場QA對每批的滅菌參數進行復核確認，確認其滅菌設備維持在驗證狀態，同時對滅菌設備制定了必要的定期再驗證及改變性再驗證的規定。

5結語

總而言之，加大注射劑微生物質量風險控制工作的管控力度，能夠確保醫療衛生藥品生產行業發展的健康與可持續性，同時也能保障我國人民群眾生命財產的安全。所以，相關工作人員在生產過程中，需要對其微生物滅菌參數標準嚴格把控，密切遵循生產要求及標準。同時，生產車間人員管理工作也必須予以足夠重視，積極引進先進生產設備，完善注射劑生產流程，全方位促進注射劑微生物質量風險控制水平的提升。

參考文獻：

[1]理廣洲，邢妍麗.注射劑生產過程中微生物質量風險控制研究[J].化工管理，2018（05）：24+26.

[2]孫沛懋.注射劑生產過程中微生物監控及措施論證[J].魅力中國，000（052）：231.

[3]陳傳就.淺談注射劑生產的微生物控制[J].醫學信息，2016，29（8）.