抗腫瘤創新藥臨床開發與申報策略研究

劉 星，黎 健

(1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016；重慶市力揚醫藥開發有限公司，重慶 400039；2.上海藥明康德新藥開發有限公司，上海 200131)

本文通過對已批準上市的抗腫瘤創新藥(包括FDA、NMPA)臨床開發與申報策略研究，對臨床階段至批準上市總時長進行量化分析，得出各影響因素對總時長的影響，供各企事業單位參考，以期對加速抗腫瘤創新藥的上市進程，降低研發資金和時間成本，使患者盡早得到有效治療起到一定作用。

1 數據準備情況

1.1 國內藥品監督管理部門批準項目

通過咸達數據庫[1]檢索首次批準上市時間為2010年1月1日至2019年12月31日的1類、5.1類等抗腫瘤創新藥物的國內臨床及生產注冊申報、批準時間、審評結論、加速通道情況，并通過CDE、NMPA官方數據庫人工核實上述信息，共遴選1365條原始數據，人工審核去重后為48個項目。

1.2FDA批準項目

通過GlobalData數據庫[2]遴選FDA首次批準上市時間為1998年1月1日～2019年12月31日、適應癥領域為oncology、上市地為美國的已上市原研藥品的項目名稱、加速通道、批準時間，使用Cortellis Intelligence數據庫[3]檢索上述項目名稱首次收錄人體腫瘤適應癥試驗的開始時間、并導入Clinicaltrials.gov人工復核，共遴選3471條原始數據，人工審核去重后為180個項目。

2 定義與范圍

2.1IND和NDA階段總時間(下文表格內簡稱“總時間”)

FDA批準藥物以首個抗腫瘤適應癥臨床試驗開始時間為起始時間，以首個抗腫瘤適應癥NDA批準時間為截至時間；國內藥品監督管理部門批準藥物以首個臨床試驗申報時間為起始時間，以首個批準生產時間為截止時間。

2.2IND和NDA審評時間(下文表格內簡稱“審評時間”)

指IND或NDA申報至批準之間的時長。

3 前提條件驗證[4]

3.1 正態性校驗

本文采用非參數檢驗中的單樣本 K-S 檢驗。該檢驗方法的原假設是樣本所在總體服從正態分布，當漸進顯著性結果小于顯著性水平(0.05)時，拒絕原假設，否則接受原假設。對上述數據使用IBM SPSS Statistics 26.0(下文簡稱SPSS)進行單樣本K-S校驗，結果見表1。

表1 檢驗漸進顯著性(雙側)

由表1可知，除了國內項目審評時長、FDA無加速通道項目、快速通道+優先審評項目、快速通道+優先審評+突破性治療項目的漸進顯著性小于0.05，FDA快速通道+加速審批項目無法計算外，大多數都大于0.05。對小于0.05及無法計算的維度進行直方圖繪制。從圖形形態來看，雖然有一定的偏差，但基本呈現正態分布，故基本滿足單因素方差分析對數據正態性的要求。

3.2 方差齊性檢驗

利用“方差同質性檢驗”對樣本所在總體的方差是否相等進行驗證。該檢驗的原假設是各個樣本所在總體的方差相等，在顯著性水平取 0.05 時，若漸進顯著性結果小于顯著性水平，則拒絕原假設，認為樣本所在的總體方差不相等。使用SPSS檢驗的結果如下：

由表2可知，除FDA總時間-優先審評方差齊性檢驗的顯著性小于0.05外，其他均符合方差齊性檢驗要求。

表2 方差齊性檢驗

4 顯著性分析

4.1 國內上市項目

由于樣本量較少，故按照項目列為優先審評或特殊審批項目至少一項和未納入任意一項藥品加快上市注冊程序將國內上市的創新腫瘤藥(包括國產和進口產品)項目劃分為兩組，將兩組IND和NDA審評時間與總時間用SPSS進行單因素方差分析，結果如下：

表3 IND和NDA審評時間的單因素方差分析

表4 IND和NDA階段總時間的單因素方差分析

由上述數據可知，是否被CDE納入特殊審批或優先審評項目，對抗腫瘤創新藥項目的審評時限具有顯著影響(P<0.05)，但IND和NDA階段總時間兩組無明顯差異。

4.2FDA批準項目

四種藥品加快上市注冊程序共有15種組合申報方式；經檢索，尚無FDA單獨授予突破性治療、突破性治療+快速通道、加速審批三種程序的項目；僅1個項目同時被授予快速通道+突破性治療+加速審批三種程序，樣本不具備代表性；FDA總時間-優先審評組合不符合方差齊性檢驗要求；對除上述組合外的已授予加快上市程序資格與未被授予任何加快上市程序的抗腫瘤創新藥項目的FDA總時間進行SPSS單因素方差分析，結果如下：

表5 FDA總時間單因素方差分析

由上述數據可知，獲得快速通道+優先審評、快速通道+優先審評+加速審批、突破性治療+優先審評+加速審批、快速通道+突破性治療+優先審評+加速審批，對抗腫瘤創新藥項目的IND和NDA階段總時間有顯著影響(P<0.05)，但單獨被FDA授予快速通道、加速審批或其他加快上市程序資格的組合，對抗腫瘤創新藥項目的IND和NDA階段總時間無顯著影響。

5 結果討論

2007年頒布的《藥品注冊管理辦法》和2009年頒布的《新藥注冊特殊審批管理規定》，標志著特殊審批制度正式確立。2016年2月26日，《總局關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》的發布，標志著優先審評制度在國內正式落地。從分析結果來看，特殊審批制度和優先審評制度的發布和落地，有效提升了抗腫瘤創新藥審評審批效率，顯著減少了抗腫瘤創新藥申報審評的時間。

但是，上述結果也表明，僅靠著力于審評審批階段的政策，無法顯著縮短抗腫瘤創新藥總研發時間，研發與申報效率的進一步提高有賴于監管機構與申請人更加緊密的合作，包括及時進行溝通交流、監管機構參與審核已有研究結果及下一步研究方案等。

為促進國內醫藥行業的創新發展，2018年9月30日，《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》正式發布，明確申請人在申報IND前、II期臨床試驗結束后、申報NDA前等關鍵階段應與審評機構進行有效溝通。

2020年3月30日，最新發布的《藥品注冊管理辦法》中將“藥品加快上市注冊程序”單獨成章，規定了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序、特別審批程序四種路徑，涵蓋了創新藥研發的全過程，以進一步提升包括抗腫瘤藥等創新藥的研發與申報效率。企業應采用合適策略申報上述加速通道，以提高研發與申報效率，讓新藥盡早上市，造福廣大患者。