難溶性藥物滲透泵控釋制劑研究進展

陳靈楠，呂超君，岳 卓，常艷玲

(上海現代制藥股份有限公司，上海 200137)

滲透泵控釋制劑被認為是一種較理想的緩控釋給藥系統。該劑型以滲透壓差為釋藥動力，以零級釋藥動力學為特征，釋藥速率平穩，血藥濃度波動小，且釋藥行為不受環境pH值、食物及胃腸道蠕動等因素影響，體內外的相關性良好，已成為國內外緩控釋制劑研究的重要關注點。

1 概述

1955年，Rose與Nelson首次在藥物傳遞系統當中應用滲透泵原理，利用滲透壓差使藥物從釋藥裝置開孔處釋出。上世紀70 年代，Theeuwes 提出了初級單室滲透泵，使滲透泵制劑簡化為普通包衣片，從而能夠進行工業化生產[1]。

最初，滲透泵技術應用于水溶性相對較好的藥物，在片芯加入滲透壓促進劑，制成初級滲透泵(EOP)，藥物飽和水溶液由半透膜上的小孔均勻釋出。但對難溶性藥物來說，通過水溶性促滲劑難以維持恒定的滲透壓差，無法勻速完全釋藥，不能制成初級滲透泵。

隨著滲透泵制劑相關理論技術研究的深入，多種新型滲透泵制劑被研發出來。目前，對于難溶性藥物，主要通過片芯中的高分子材料吸水膨脹，形成滲透壓及溶脹壓，將藥物與高分子材料以混懸液的形式從釋藥小孔中推出。應用此種方法可將難溶性藥物制成單室單層滲透泵制劑、推拉式滲透泵制劑和夾芯式滲透泵制劑。

2 單室單層型滲透泵制劑

單層型滲透泵制劑與普通速釋制劑工藝相似，制備工藝簡單，生產成本低。可使用高分子材料做為滲透壓活性物質制備單層滲透泵片，水分透過半透膜進入片芯，高分子材料快速水化，形成一定粘度的藥物混懸液，利用推進層高分子材料水化產生的溶脹壓及滲透壓，從釋藥孔中釋出，釋藥行為符合Poiseuille定律[2]。

但難溶性藥物單層滲透泵片的片芯中高濃度及滲透壓形成難度較大，不能維持持久恒定的釋藥速率，需要進行優化，可采用多種技術提高難溶性藥物的溶解度。第一，加入酸堿性助溶劑。很多難溶性藥物的溶解度依賴pH值，中性水環境下難溶，加入酸堿助溶劑后，溶解度能夠得到顯著改善。Verma等在片芯中加入一定量的緩沖鹽改善藥物溶解度，制備得到尼美舒利滲透泵控釋制劑[3]。第二，將藥物制成為固體分散體，也就是將藥物高度分散到固體載體當中，使藥物溶解度得到顯著提升。嚴巍等的研究中，將難溶性藥物姜黃素制備成固體分散體，制備單層滲透泵片，獲得了持久勻速的近零級釋藥速率[4]。黃瑜等利用固體分散體技術，將延胡索乙素制備成單層滲透泵片，釋藥速率持久勻速[5]。第三，將藥物制備成β-環糊精包合物。Okimoto等以氫化潑尼松[6]為模型藥物，以硫代丁基醚-β-環糊精和羥丙基-β-環糊精為包合材料，制備得到滲透泵型控釋制劑。有些情況下，要將一種難溶性藥物制成單層滲透泵控釋制劑，需要以上幾種方法聯合應用。

3 推拉式滲透泵制劑

推拉式雙層滲透泵片的片芯包括含藥層和助推層，片芯外包裹半滲透衣膜，半透膜含藥層面有一釋藥小孔。水分經半透膜滲入片芯，含藥層中的高分子材料迅速水化，形成一定粘度的藥物混懸液，均勻混懸而不析出，助推層中的高分子材料吸水膨脹，將藥物混懸液經釋藥小孔勻速推出。迄今為止，國內外已有多個應用這種技術的難溶性藥物滲透泵片上市，如：硝苯地平控釋片(拜新同-拜耳，欣然-上海現代制藥)、格列吡嗪控釋片(瑞易寧-輝瑞)。

雙層滲透泵制劑技術是現階段難溶性藥物滲透泵制劑工業化最成熟的方法。但其制備工藝較復雜，包括壓制雙層片芯、包半透膜衣、打孔。工業化生產中，還存在辯識打孔面(含藥層)的問題，對生產設備的技術要求較高。以上都制約了該技術的廣泛應用，只有部分掌握了核心技術的制藥企業有產品上市。

雙層滲透泵片含藥層中的高分子促滲聚合物屬于助懸劑，能使難溶性藥物以混懸液形式存在，主要應用的促滲聚合物有聚維酮、聚氧乙烯和羥丙甲纖維素等。研究指出，促滲聚合物的分子量不同，黏度不同，會對助懸效果產生影響，因此，選取合適分子量的促滲聚合物非常重要[7]。

近年來，雙層滲透泵制劑技術開始廣泛應用于中藥領域，多種中藥提取物采用該技術獲得了較為理想的釋藥行為。趙興業等所制備的鉤藤堿雙層滲透泵控釋片，體外釋藥行為符合零級模型[8]。陳藝等的研究，解決了齊墩果酸提取物黏度高,不易釋放完全的問題，實現了藥物體外零級釋放和完全釋放[9]。吳先闖等制備了高烏甲素單層滲透泵片和雙層滲透泵片，對比了兩者的體外釋藥行為：高烏甲素雙層滲透泵零級釋藥效果明顯更優，且累積釋放度也較高[10]。

在此類滲透泵制劑基礎上，人們開發了多種新劑型。美國 Alza公司依據時辰藥理學，開發了鹽酸維拉帕米擇時滲透泵片[11]，組成為：片芯、半滲透衣膜和釋藥孔。片芯為雙層片：一層是含藥層，包含鹽酸維拉帕米和滲透活性物質，外加一層親水凝膠；另一層是推進層，包含聚氧乙烯、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等高分子材料。該產品的延遲釋放效果由三部分完成：(1)半透膜的水化時間；(2)延遲層(親水凝膠層)的水化時間；(3)片芯的水化時間。

4 夾芯式滲透泵制劑

夾芯式三層滲透泵片的片芯包括推進層和兩端含藥層，片芯外包裹半滲透衣膜，兩端含藥層面各有一釋藥小孔。水分經半透膜滲入片芯，含藥層水化后形成藥物混懸液，推進層水化膨脹，推動藥物混懸液從兩端的釋藥孔釋放。夾芯式滲透泵片的制備工藝包括：壓制三層片芯、包半透膜衣、打孔，其中打孔工序無需識別含藥層，易實現工業化生產。

劉龍孝等制備了硝苯地平夾芯三層滲透泵片，包括片芯、半滲透衣膜和兩個釋藥孔。片芯共三層，中間是推動層，兩端是含藥層，研究驗證：夾芯滲透泵片的體外釋藥行為與市售雙層滲透泵片基本一致[12]。

夾芯式滲透泵制劑還可用于將不同溶解性或不同機理的藥物制備成復方制劑，使兩種藥物同步釋放。為使兩端含藥層藥物有不同的釋藥速率，“雙速控釋”，不同含藥層還可打不同孔徑的釋藥孔或者制備不對稱形狀片芯使得兩端半透膜厚度產生差異。趙志全等將上述兩種方法結合應用，制備阿西莫司/辛伐他汀夾芯式三層滲透泵片，所得產品12小時的釋藥曲線基本呈線性，零級釋藥特征明顯[13]。

5 結語

與其他緩控釋劑型相比，口服滲透泵控釋制劑以零級釋藥為主要特征，釋藥速率平穩，釋藥行為不受環境pH值、食物及胃腸道蠕動等因素影響，體內外的相關性較好。難溶性藥物的水溶性較差，將其制備成滲透泵控釋制劑能夠使藥物的有效性及安全性得到顯著提升，但其制備工藝工序多，工藝參數控制嚴格，工業化大生產難度大。相關藥學理論與技術在不斷地發展和完善，難溶性藥物滲透泵控釋制劑的研發前景愈加廣闊，后續一定有更多滲透泵制劑研發上市。