基于數(shù)據(jù)挖掘分析膝骨關(guān)節(jié)炎外用方用藥規(guī)律

鄧依蘭，劉曉蒙，婁媛媛，周 帥，薛明新*

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京210029）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis， KOA）是因膝關(guān)節(jié)軟骨退行性改變引起的以關(guān)節(jié)軟骨破壞、 骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)間隙狹窄等病理改變?yōu)橹鞯墓切约膊1]。臨床表現(xiàn)以膝關(guān)節(jié)的疼痛腫脹伴屈伸障礙為主，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。 有研究者預(yù)測至2020 年骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis， OA）將成為引起人類致殘的4 大疾病之一[2]，OA 主要影響膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)面和腳關(guān)節(jié)，但膝關(guān)節(jié)OA 占OA 總負(fù)擔(dān)的83%。因此，尋求有效治療KOA 的方法仍是當(dāng)前臨床面臨的重要問題。目前，KOA 的臨床治療已從藥物、手術(shù)治療逐漸過渡到藥物協(xié)同針灸、推拿、功能鍛煉、中藥內(nèi)服外用等綜合治療階段，其中中藥外用因簡便且療效可靠，廣泛應(yīng)用于臨床。 研究顯示，中藥外用治療KOA 可改善臨床癥狀，有助于提高患者的生活質(zhì)量，減少致殘率，應(yīng)用前景良好，已逐漸成為治療本病的優(yōu)選方式[3]。 鑒于此，本文采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，從中藥類別、性味歸經(jīng)、中藥劑量等方面對中藥外用治療KOA 進(jìn)行頻數(shù)、聚類、關(guān)聯(lián)分析，以期為臨床中藥外用治療KOA 提供思路。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

通過計算機檢索，以“膝骨性關(guān)節(jié)炎”“膝骨關(guān)節(jié)炎”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”“中藥熏洗”“中藥熏蒸”“中藥外用”等為主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)學(xué)術(shù)論文總庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），對各數(shù)據(jù)庫建庫至2019 年12 月9 日發(fā)表的中藥外用治療KOA 的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)類型：所有研究均為中藥外用治療KOA 的臨床研究報道，有明確的KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）治療方法：對照組不包括中藥外用，治療組以中藥外用為主或結(jié)合其他治療（針灸、推拿、西藥等）；（3）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），采用隨機分組，即認(rèn)為臨床RCT。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合KOA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他疾病的文獻(xiàn)；（2）相同內(nèi)容發(fā)表在不同期刊或更改名稱后重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入其中最早發(fā)表的1 篇；（3）中藥處方?jīng)]有具體劑量的文獻(xiàn)；（4）實驗研究類，會議論文，個案、驗案報道類，綜述類，護(hù)理類文獻(xiàn)；（5）未能獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

兩位獨立評價者依據(jù)文獻(xiàn)的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)分別對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩、全文閱讀、文獻(xiàn)核實、提取資料、交叉核對，對有分歧而難以確定其是否納入的通過討論，必要時或由第3 位評價者決定是否納入。

1.4 檢索結(jié)果

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床RCT 文章155 篇，主要涉及7 個干預(yù)措施，包括單純使用中藥外用28 篇，聯(lián)合玻璃酸鈉36 篇，聯(lián)合針灸16 篇，聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡18 篇，聯(lián)合藥物內(nèi)服19 篇，聯(lián)合推拿手法或功能鍛煉19 篇，聯(lián)合臭氧2 篇，其余17 篇。文獻(xiàn)檢索納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索納入流程圖

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

將155 張外用方所涉及中藥153 味，用藥頻次2 007 次及其劑量準(zhǔn)確錄入Excel 2007，建立中藥及劑量數(shù)據(jù)庫，參照2015 年版《中華人民共和國藥典》[4]和《中藥學(xué)（全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材）》[5]：（1）統(tǒng)一中藥名稱，如：玄胡、元胡、延胡索統(tǒng)稱為延胡索，銀花藤、忍冬藤統(tǒng)稱為忍冬藤；（2）藥物炮制前后無較大差異的統(tǒng)計為一種藥物，如酒當(dāng)歸、當(dāng)歸統(tǒng)一為當(dāng)歸，反之分開統(tǒng)計，如生川烏與制川烏。 縱坐標(biāo)對方名進(jìn)行編碼（如方1、方2），橫坐標(biāo)為中藥名稱，以二分類變量的形式錄入中藥信息，即中藥出現(xiàn)一次則在相應(yīng)單元格錄入“1”，未出現(xiàn)錄入“0”，錄入過程由雙人進(jìn)行交叉核對，以確保信息準(zhǔn)確無誤。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 21.0 對所建立的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行頻次、頻數(shù)統(tǒng)計，并選用系統(tǒng)聚類，以歐式平方距離作為度量和聚類方法，數(shù)據(jù)結(jié)果由樹狀圖展示。 使用IBM SPSS Modeler 14.1 中的Apriori 算法對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。 Apriori 算法將關(guān)聯(lián)規(guī)則指標(biāo)中的支持度、置信度、提升度作為參考標(biāo)準(zhǔn)，將置信度和提升度作為評判標(biāo)準(zhǔn)，其中支持度反映該規(guī)則的普遍程度；置信度反映規(guī)則預(yù)測的準(zhǔn)確程度；提升度反映后項受到前項的影響程度，當(dāng)提升度＞1 時，可認(rèn)為前項對后項是具有正向影響，而提升度越大，規(guī)則的相關(guān)性越強[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

首先統(tǒng)計每首處方的藥味，用SPSS 21.0 對藥味進(jìn)行頻次統(tǒng)計，結(jié)果155 首處方中用藥頻率在20%以上的見表1。出現(xiàn)頻率高于70%的藥物有透骨草；位于60%～70%之間的有伸筋草、紅花；50%～60%的有當(dāng)歸；40%～50%的有懷牛膝、沒藥、乳香、威靈仙；30%～40%的有川芎、桂枝、艾葉、海桐皮、獨活；20%～30%的有羌活、木瓜、雞血藤、花椒、生草烏、生川烏、防風(fēng)。

2.2 藥物劑量分析

對表1 藥物的劑量進(jìn)行頻率分析，各處方中劑量出現(xiàn)頻率最高的是：透骨草30 g，紅花15 g，伸筋草30 g，當(dāng)歸15 g，威靈仙30 g，乳香15 g，沒藥15 g，懷牛膝15 g，獨活20 g，海桐皮30 g，艾葉20 g，桂枝10 g，川芎15 g，防風(fēng)15 g，生川烏10/30 g，生草烏20 g，花椒10 g，雞血藤30 g，木瓜15 g，羌活20 g。 見表2。

表1 藥物頻率分析

表2 藥物劑量分析

2.3 藥物性味歸經(jīng)分析

153 味藥的屬性中，四氣中以性溫的藥居多，占64.49%；五味中以辛、苦藥最多，分別占42.42%，32.18%；歸肝、脾、心、腎經(jīng)的藥最多，分別占31.71%、16.69%、14.12%、18.3%。 見表3。

表3 藥物性味歸經(jīng)分析

2.4 聚類分析

對表1 中的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，按下圖結(jié)果可將20 味中藥分為5 個有效聚類群。Ⅰ類：生川烏、生草烏；Ⅱ類：木瓜、羌活、雞血藤、川芎；Ⅲ類：海桐皮、花椒、艾葉；Ⅳ類：伸筋草、透骨草、紅花；Ⅴ：乳香、沒藥。 見圖2。

圖2 KOA 外用方樹狀圖

2.5 關(guān)聯(lián)性分析

支持度為10%時能全面展示用藥情況；支持度為20%時能清晰顯示組方規(guī)律；支持度升高到30%時能明確核心藥物組合[8]。 設(shè)置支持度為20%，置信度為90%，得到常用藥物組合19 個：3 個藥物的組合13 個，4 個藥物組合的6 個，見表4。 設(shè)置支持度為30%，置信度為90%，將藥物組合按提升度以降序排列，得出4 條核心藥物組合，見表5。并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)圖展示，見圖3。

表4 KOA 外用方處方規(guī)律（支持度＞20%，置信度＞90%）

表5 KOA 外用方核心組合（支持度＞30%，置信度＞90%）

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA 屬于“痹癥”“膝痛”“骨痹”等范疇，相關(guān)病名還有“歷節(jié)病”“白虎病”“鶴膝風(fēng)”[9]等。 古今醫(yī)家大多認(rèn)為KOA 是由于肝腎虧虛，氣血不足[10]，以致風(fēng)寒濕侵襲，氣滯血瘀痰凝而發(fā)病。KOA不僅是骨病，又是筋病，而其發(fā)病與痰有著密切關(guān)系[9]，正如《嵩崖尊生全書》云：“膝屬脾肝腎，膝痛皆三陰虧損之癥”[10]。 根據(jù)CNKI 和WanFang Data 的文獻(xiàn)統(tǒng)計，目前我國KOA 的臨床常用治療方法依次為：中藥、玻璃酸鈉、關(guān)節(jié)鏡術(shù)、針灸、針刀、關(guān)節(jié)置換術(shù)、推拿按摩、截骨術(shù)、關(guān)節(jié)沖洗、理療等。 可見中醫(yī)藥仍然是國內(nèi)治療KOA 的主要手段[11]。中藥外用主要包括薰洗、薰蒸、敷貼、熱熨和離子導(dǎo)入等，具有多途徑、多環(huán)節(jié)的特點，且有療效好，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。 管詠梅等[12]使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對2004 年至2015年中藥外用治療KOA 的文獻(xiàn)進(jìn)行頻率、聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出高頻藥味及外用處方治則。 在一定程度上彌補了臨床所用中藥處方復(fù)雜的缺陷。 截至目前的有關(guān)研究[12-14]，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)統(tǒng)計的年限有限，且未能對中藥外用的療效進(jìn)行限定。本文納入標(biāo)準(zhǔn)中治療方法的設(shè)定確保了中藥外用的有效性，且擴大了文獻(xiàn)統(tǒng)計的年限。 另外有關(guān)KOA 中藥外治的臨床文獻(xiàn)中，中藥劑量范圍波動較大，本文運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析高頻藥物及其劑量，并挖掘高頻藥物間的相關(guān)性，得出中藥外治處方規(guī)律，旨在為臨床中藥外用治療KOA 提供依據(jù)。

頻次統(tǒng)計可見，中藥外用治療KOA 以祛風(fēng)濕藥（透骨草、伸筋草、威靈仙）、活血化瘀藥（紅花、乳香、沒藥）、解表藥（桂枝、防風(fēng)）、補虛藥（當(dāng)歸）等為主，治法以祛風(fēng)除濕、活血化瘀為主。從性味歸經(jīng)看，性溫、味苦辛、歸肝脾腎經(jīng)的藥物最多。 這與KOA 的證候特點（痰濕、瘀血）及病機特征（肝腎虧虛，氣血不足）相符。 《張氏醫(yī)通》論述：“膝者筋之府……膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕襲之。 ”[15]腎主骨，肝主筋，腎虛則髓海不充，骨骼失養(yǎng)，肝血不足則諸筋失養(yǎng)；腎為先天之本，腎虛則五臟俱虛，影響至脾則運化失司，痰濁內(nèi)生，氣血生化乏源，終致痰瘀互結(jié)，發(fā)為本病[16]。 KOA 以肝腎虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)，而筋絡(luò)瘀滯為病機關(guān)鍵，結(jié)合藥物劑量、藥味頻次統(tǒng)計，祛風(fēng)濕類藥味最多，用量最大，其次為活血化瘀類藥。故中藥外用治療本病以“祛風(fēng)除濕，活血化瘀”為主，用藥首選祛風(fēng)濕類、活血化瘀類藥物而非補益類藥物。 活血化瘀類藥物首選紅花（106）；其二乳香（67），《日華子本草》：“助筋骨，益血脈[17]，乳香調(diào)氣活血，抑菌鎮(zhèn)痛”；其三沒藥（63），《醫(yī)學(xué)入門》云：“此藥推陳致新，故能破宿血，消腫止痛”[18]。 祛風(fēng)濕類藥物以透骨草（109）、伸筋草（105）、威靈仙（73）、獨活（59）、海桐皮（52）、生川烏（38）、生草烏（37）、木瓜（34）使用頻率較高。《本草拾遺》：“久患風(fēng)痹，腳膝疼冷，透骨草活血化瘀，通經(jīng)透骨[19]”；伸筋草，性味苦、微辛、溫，具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)的特點；獨活、威靈仙皆入肝腎二經(jīng)，驅(qū)散肝腎之風(fēng)寒濕邪，獨活“專治下焦風(fēng)濕”；海桐皮、伸筋草、透骨草乃骨科之要藥，共奏祛風(fēng)散寒除濕消腫、舒筋活絡(luò)之功效；川烏及草烏辛、苦、大熱，《本草綱目》云：“主大風(fēng)頑痹”[20]，搜風(fēng)勝濕；木瓜味酸性溫，《日用本草》：“治腳氣上攻，腿膝疼痛……[21]”。 解表類、補虛類藥物分別以桂枝（51）、當(dāng)歸（86）為主，《本草匯言》：“桂枝……去肢節(jié)間風(fēng)痛之藥也，氣味雖不離乎辛熱，但體屬枝條，僅可發(fā)散皮毛肌腠之間，游行臂膝肢節(jié)之處[22]”。《本草正》：“當(dāng)歸，故專能補血，又能行血，補中有動，行中有補。 ”[23]當(dāng)歸為血中之圣藥，補血養(yǎng)肝又活血止痛。以上高頻用藥中體現(xiàn)了良多古訓(xùn)，結(jié)合臨床與經(jīng)典，中藥外用治療KOA 旨在改善患者的臨床癥狀，緩急止痛。

聚類分析所得5 類藥物，大都以祛風(fēng)濕、活血化瘀類藥物為主。Ⅲ類：海桐皮、花椒、艾葉；Ⅳ類：伸筋草、透骨草、紅花；Ⅴ：乳香、沒藥。通過觀察發(fā)現(xiàn)，其中6 種藥物為海桐皮湯組成部分，結(jié)合用藥劑量分析，海桐皮湯為中藥外用治療KOA 的核心方。 此方始載于《醫(yī)宗金鑒》：“……瘀聚凝結(jié)，腫硬筋脹，……并外洗海桐皮湯。 ”[24]海桐皮、透骨草祛風(fēng)散寒勝濕止痛，乳香、沒藥、紅花活血化瘀，《本經(jīng)逢原》：“秦椒，味辛氣烈，其溫中去痹，除風(fēng)邪氣……[25]”，諸藥合用，體現(xiàn)了KOA 以祛風(fēng)除濕、活血化瘀為治則。Ⅰ類藥物生川烏、生草烏，川烏辛熱，可散諸風(fēng)之寒邪，破諸積之冷痛；草烏辛苦大熱，力能開頑痹以化痰，搜風(fēng)毒以勝濕。兩藥合用共奏祛風(fēng)勝濕之效。Ⅱ類藥物木瓜、羌活、雞血藤、川芎，木瓜性溫，歸肝、脾經(jīng)，《別錄》記載：“主濕痹邪氣……[26]”；羌活辛苦，性溫，《品匯精要》言其“主遍身百節(jié)疼痛，肌表八風(fēng)賊邪，除新舊風(fēng)濕，……[27]”；雞血藤活血舒筋，《本草綱目拾遺》言其“活血，暖腰膝，已風(fēng)癱[28]”，《現(xiàn)代實用中藥》：“為強壯性之補血藥，適用于貧血性之神經(jīng)麻痹癥，如肢體及腰膝酸痛，麻木不仁等[29]”；川芎行氣開郁，祛風(fēng)燥濕，活血止痛，《本經(jīng)》言其“主中風(fēng)入腦頭痛，寒痹，筋攣緩急，……[30]”。Ⅱ類藥物集祛風(fēng)除濕、活血化瘀為一體，體現(xiàn)了KOA 中藥外用處方的縮影。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可看出，當(dāng)支持度＞30%，置信度＞90%時，得出4 條核心藥物組合，所有規(guī)則的提升度均＞1，故視為有效規(guī)則。所使用的中藥均以祛風(fēng)濕藥、活血化瘀類藥相配伍，與KOA 的治則相契合。

綜上所述，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，分析了中藥外用臨床治療KOA 的用藥規(guī)律和常用中藥的劑量，為中醫(yī)藥治療KOA 的用藥規(guī)律提供了新的研究思路。 但是由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)不一，單純從數(shù)據(jù)挖掘角度分析還存在一定的不足。 因此，還需大量臨床實驗驗證研究，進(jìn)一步深入挖掘中藥外用治療KOA 的用藥規(guī)律，并闡述其作用機制。