基于數據挖掘探討朱明芳教授治療尋常痤瘡的用藥規律

吳淑輝，朱明芳*，張 曦，劉銀格，張娟娟

(湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙410005）

痤瘡是一種累及毛囊及皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病[1]，好發于青少年人群顏面部等皮脂分泌旺盛的部位，其皮損輕者可以出現粉刺、丘疹，重者可以表現為膿皰、囊腫、結節和疤痕[2]。 隨著近年來環境、壓力及生活方式等諸多因素的影響，痤瘡發病率呈逐年上升趨勢，最新痤瘡診療指南指出我國超過95%的人群會有不同程度的痤瘡發生，流行病學調查研究顯示我國青少年痤瘡發病率高達70%～87%[3]。本病為損容性疾病，對青少年的社交、心理健康造成了極大的影響[4]，有研究表明其危害程度已超過了哮喘、癲癇等重大疾病，是當今社會導致青少年自殺率明顯升高的皮膚病之一[5]。 中醫注重審癥求因，從整體調理人體機能，外治、內服等多種治法結合，效果明確，不僅能夠治療痤瘡，還能治療相對應的伴隨癥狀，如月經不調、失眠多夢等，且不良反應少，具有廣闊的發展前景。 數據挖掘技術在名老中醫學術傳承研究中發揮了重要作用，集合“術語規范、信息采集、分析挖掘”于一體的中醫藥數據挖掘軟件的出現，大大提高了數據處理的效率和準確率，研究表明數據挖掘結果與臨床實際應用基本一致，對于總結名老中醫臨床經驗具有一定的指導作用[6]。

朱明芳教授為全國第三批優秀中醫臨床人才，國家中醫藥管理局第三批老中醫藥專家學術經驗繼承人，國醫大師禤國維、湖南省名老中醫歐陽恒教授跟師弟子，主持了國家中醫藥管理局十一五科技支撐項目“歐陽恒臨床經驗及學術思想研究”。朱教授從事皮膚科臨床工作20 余年，臨床經驗豐富，對尋常痤瘡的診療有獨特的見解。本研究采用數據挖掘技術分析朱明芳教授日常治療尋常痤瘡的處方，分析其用藥規律，總結其用藥經驗，為中醫藥治療痤瘡提供可靠臨床依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選擇2013 年6 月至2016 年10 月湖南中醫藥大學第二附屬醫院經朱明芳教授門診診治的尋常痤瘡患者處方。

1.2 診斷標準

參照《中醫皮膚科病證診斷療效標準》[7]中有關尋常痤瘡的診斷標準。

1.3 納入標準

符合尋常痤瘡診斷標準；年齡14～50 歲；臨床資料完整可靠；在本次治療前半年內未接受相關治療；處方用藥藥物名稱及用量記錄清楚完整；服用朱明芳教授所開湯劑治療；就診以尋常痤瘡為主要病癥。

1.4 排除標準

有中藥過敏史的患者；處于妊娠或哺乳期患者；具有嚴重的原發性心肺疾病或影響其生存的嚴重疾病、免疫缺陷性疾病患者；合并精神病、嚴重神經官能癥患者。

1.5 數據預處理

1.5.1 糾錯與填補 按規范化語言錄入病歷資料；填補病歷資料中缺如項，如辨證分型、方劑名稱等，與朱明芳教授交流后補充完善；如遇到無法對應或補充情況，則為空缺。

1.5.2 數據規范化 中藥名稱參考2015 年版《中華人民共和國藥典》[8]予以規范；中醫術語、證型、病名等參照“十二五”規劃教材《中醫診斷學》[9]予以統一規范；對于同一癥狀或者相似癥狀，包括舌苔、脈象均采用統一表達形式；如舌邊紅、舌尖紅統稱為舌紅；土貝母、浙貝母統稱為貝母；對于未統一為“自擬方”的藥物組合，規范為“自擬方”。西醫描述語言統一為中醫術語。

1.6 數據錄入及統計方法

數據預處理后，由記錄人員進行反復檢查及核對后，提取符合要求病案作為最終數據挖掘病案。將整理的病案患者姓名、性別、年齡、辨證分型、方名、處方用藥等信息錄入Excel“朱明芳教授治療尋常痤瘡門診處方整理簡表”，采用專人雙份錄入并進行雙人核對。 將表格導入統計分析軟件SPSS 19.0，采用頻數統計、聚類分析、關聯規則分析等統計方法，分析尋常痤瘡的主要癥狀、方劑藥物組合頻次、核心藥物、藥對關聯規則、藥物間關聯度等，最后將結果導出，同時在朱明芳教授指導下結合統計軟件結果分析。

2 結果

2.1 一般特性

本次研究共收集病案303 例，其中女性285 例，男性18 例，男女比例1∶15.8。年齡最小者15 歲，最大者47 歲，平均年齡(26.64±3.37)歲。

2.2 頻數分析

2.2.1 癥狀 采用頻數分析方法分析尋常痤瘡常見癥狀，其中頻率大于1%的癥狀見表1。 尋常痤瘡患者除皮損外，有19 種癥狀出現頻率大于1%，其中頻率大于10%的癥狀由高到低依次為皮疹、口干欲飲、面油膩、失眠多夢、便秘、痛經、小便黃、月經量少、月經夾血塊；頻率在5%～10%之間的癥狀有：便溏、口苦口臭、月經延遲、月經周期紊亂。

表1 303 例尋常痤瘡患者癥狀頻數分析

2.2.2 舌脈象 303 例舌質及舌苔中頻率大于5%的各有4 種，其中舌淡紅者最多，占52.4%，舌紅者占20.8%，苔薄黃者占43.0%，苔薄白者占32.4%。脈象中頻率大于3%的共有12 種，其中滑脈最為常見，占15.5%，其次為滑數、弦、濡、浮數、濡數等。 見表2-3。

表2 303 例尋常痤瘡患者舌象頻數分析

表3 303 例尋常痤瘡患者脈象頻數分析

2.2.3 中藥 303 首處方共使用中藥4 773 頻次，平均每例處方用藥15.75 味。頻數在20 次以上的藥物共有65 味，累計頻數達3 998 次，累計頻率達83.7%，為治療痤瘡的主要藥物；10 味中藥使用頻次超過100 次，為治療痤瘡的核心藥物；其中甘草使用頻率100%，考慮甘草具有調和諸藥之功，在中藥方劑研究中常不納入治療的核心藥物，但其確有清熱解毒作用，能夠治療熱毒瘡瘍，故仍把甘草作為治療痤瘡的主要藥物，但不納入聚類分析。303 例處方中頻次居前30 的中藥見表4，其中頻次位居前10 由高到低依次為：甘草、白芷、薄荷、夏枯草、馬鞭草、山楂、瓜蔞皮、陳皮、連翹、梔子。 在使用頻次最高的前25味中藥中清熱藥最多共有12 味，依次為：夏枯草、馬鞭草、連翹、梔子、決明子、四季青、茺蔚子、生地黃、地骨皮、知母、黃芩、牡丹皮。

表4 303 例尋常痤瘡患者中藥頻數（≥50）分布

2.3 聚類分析

采用SPSS 19.0 軟件對頻次前40 味中藥進行聚類分析。 通過以中藥作為變量進行聚類分析，發現藥物間關系密切，從中求得在治療上關系密切的藥對12 個，見表5。 在所得的藥對中X1、X9 藥對均為皮類藥物，其中X1 屬于利水消腫藥對，X2為發散風熱藥對，X3 為清瀉肺熱藥對，X4 為散結消瘀藥對，X5 為清熱利水藥對，X6 為清熱涼血藥對，X7 為清熱滋陰藥對，X8 為燥濕化痰藥對，X10為清熱利濕藥對，X11 為行氣利水藥對，X12 擅消腸胃積滯藥對。

表5 303 例尋常痤瘡患者治療上關系密切藥對

2.4 關聯規則分析

采用SPSS 19.0 軟件通過關聯規則分析方法對“癥狀→中藥”“中藥→癥狀”進行關聯分析，設定支持度大于8%，置信度大于85%，由關聯分析可知面部油膩多用佩蘭、梔子、瓜蔞皮、白術、夏枯草、白芷等藥物；失眠多夢多用茺蔚子、連翹、夏枯草、白芷；口干欲飲多用透骨草、夏枯草、白芷等；白芷亦可用于苔薄黃、脈沉細、行經夾瘀、脈沉細等癥狀；薄荷亦可用于舌紅、失眠多夢、面油膩等癥狀。 見表6-7。

表6 303 例尋常痤瘡患者“癥狀→中藥”關聯規則分析

表7 303 例尋常痤瘡患者“中藥→癥狀”關聯規則分析

3 討論

3.1 病性多實，病位多在肺脾胃

《素問·生氣通天論》中記載“勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”，汗出后復感風邪，輕者郁結于肌表凝液為濕而皶，重者郁久化熱為痤。 陳實功認為素體血熱郁滯，胃腸濕熱，上犯嬌肺，發為痤瘡。 結合癥狀頻數分析表可知，患者除皮損外，排名前位的癥狀大多與肺脾胃相關，這與朱明芳教授認為痤瘡病位多在肺脾胃是一致的。 外感病邪，首先犯肺，加之青春期人群素體陽勝，肺經蘊熱，復感風邪，上蒸于顏面部，則發為痤瘡，郁久化熱，熱擾心神，則可出現口干欲飲、失眠多夢、煩躁等；肺與大腸相表里，肺失宣降，亦可導致大便不通，出現便秘等癥狀[10]。 若嗜食肥甘厚膩、生冷辛辣刺激之品，易損傷脾胃，脾胃運化失司，水濕內生，濕聚痰凝，郁久化熱，上蒸頭面，發為痤瘡，故痤瘡患者除可見皮損外，還可見面油膩、大便粘膩等。故朱明芳教授治療痤瘡多從肺脾胃入手，多選用入肺脾胃三經之藥，但在臨床治療上，朱明芳教授不僅僅局限于肺脾胃臟腑，肝郁氣滯型、沖任不調型易可見于痤瘡患者。 肝郁氣滯，氣郁化火，肝郁脾虛，濕熱互結，加之腎陰不足于下，心火內生于上，故臨床上女性痤瘡患者可見煩躁易怒、月經不調、乳房脹痛等。

3.2 濕熱多見，治以清熱祛濕為主

由舌象頻數分析可知，舌紅苔黃最為常見，表明痤瘡患者多表現為熱象。在脈象中，滑脈最為常見，滑數、濡、濡數亦為常見脈象。嗜食肥甘厚膩、生冷辛辣刺激等物，易致脾胃損傷，運化失司，水濕內生，濕聚痰凝，郁久化熱，致濕熱互結。另外由于現代生活壓力逐漸增大，易出現煩躁易怒等情志問題，致肝郁氣滯，肝郁乘脾，脾虛濕勝，肝郁化火，肝火夾濕上攻于面，致濕熱互結。濕熱之邪，上蒸于頭面肌表，閉塞毛竅，熱盛肉腐，發為痤瘡。故朱明芳教授常選用清熱祛濕之藥治療痤瘡。清熱藥大多性味苦寒，寒能清熱，苦者能燥、能泄，“熱者寒之”，苦寒共奏清熱燥濕之效。在臨床上，朱明芳教授不僅僅注重用苦寒之藥直清其熱，也注重藥物之間的配伍，往往在使用苦寒之藥時亦佐以甘平，使其寒涼而不傷胃，顧護正氣，亦可佐以辛味藥物，取其“能散、能行”之功，發散風熱，行氣散結。

3.3 善用白芷治療尋常痤瘡

《本草綱目·草部》云：“白芷，色白味辛，行手陽明；性溫氣厚，行足陽明；芳香上達，入手太陰肺經”，“所在之病不離三經”，能夠治療“三經分熱、三經濕熱”。尋常性痤瘡發病部位多見于肺脾胃，濕熱內生、外感風熱可誘導或加重痤瘡發病，白芷芳香燥濕，其質又屬滑潤，能合利血脈，使祛濕而不傷陰，又兼發散風熱之功，入手太陰肺經，能發散肺經風熱，同時能引藥歸經，是以用于治療痤瘡能夠發揮良好臨床療效。 現代藥理研究亦支持白芷作為治療痤瘡的主要藥物，陳湘君等[11]基于網絡藥理學篩選出20 種白芷有效成分，發現白芷可以通過調控磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶Akt、成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）等多種信號通路來發揮抗痤瘡作用；Choi JN 等[12]研究表明白芷活性成分β-谷甾醇可以通過降低一氧化氮合成，進而減少炎性因子的分泌而發揮抗炎作用。

3.4 以皮治皮

“以皮治皮”為歐陽恒教授根據中藥藥像學原理，在“取類比象思維”的指導下，結合自己多年臨床經驗，取植物或動物皮部用于某些皮膚病的治療方法。在辨證論證的基礎上，歷代醫家在治療皮膚相關疾病時，常基于“以皮治皮”理論選用皮類藥物治療。趙炳南教授基于《六科準繩》五皮飲創立多皮飲，取其“以皮達皮”之意，較五皮飲更有涼血疏風止癢之功[13]；艾儒棣教授基于“以皮治皮”理論自創五皮飲（桑白皮、地骨皮、紫荊皮、白鮮皮、牡丹皮）用于瘙癢性皮膚病，臨床效果顯著[14]；國醫大師李佃貴教授在治療頑固性痤瘡時亦常用皮類藥物桑白皮、地骨皮、牡丹皮、白鮮皮等，共奏清熱涼血、解毒止癢，減輕患者痛癢感，減少抓撓而減輕皮損的再次損害[15]。

朱明芳教授為歐陽恒教授跟師弟子，參與收集整理了204 份歐陽恒教授臨證病歷，并從理法方藥全面總結歐老臨證思辨特點和處方用藥規律。 在尋常性痤瘡的治療中，朱教授喜用地骨皮、桑白皮、冬瓜皮、茯苓皮、牡丹皮、瓜蔞皮、石榴皮等皮類藥物。地骨皮性寒，有“涼血除蒸，清肺降火”之功，善降肺中伏火；桑白皮性寒，能“瀉肺，降氣，散血”，“長于利小水，乃實則瀉其子也，故肺中有水氣及肺火有余者宜之”，故桑白皮可入肺經氣分，善清肺中實火。 桑白皮、地骨皮合用既清瀉肺火，又無傷津破耗正氣之弊。瓜蔞皮性味甘寒，歸肺胃經，既能清瀉肺中實熱，又兼行氣化痰、寬胸散結之功效；牡丹皮性味苦寒，可“和血，生血，涼血。治血中伏火，除煩熱”，善瀉血中伏火，而又活血，使血流暢而不留瘀，血熱清而不妄行。 又輔以冬瓜皮、茯苓皮，利濕健脾，使得濕熱盡出而又不傷正氣。石榴皮性酸、澀、溫，歸大腸經，大腸與肺相表里，肺主皮毛，可使藥物走表而達皮膚，研究表明石榴皮提取物可以有效抑制痤瘡丙酸桿菌生長，改善痤瘡瘢痕形成[16-17]。

綜上，朱明芳教授認為尋常痤瘡病性多實，病位多在肺脾胃，治宜清熱祛濕為主，注重藥物性味歸經的選擇，同時善用白芷及皮類藥物治療。本研究基于數據挖掘技術，總結朱明芳教授治療尋常痤瘡用藥經驗，以期為臨床尋常痤瘡的治療提供指導意見，然而本次研究由于病案的復雜性、多變性等因素，使得數據挖掘結果具有一定的局限性，仍需不斷完善。