他克莫司膠囊對慢性腎小球腎炎患者的治療效果

劉璨

(鄲城縣人民醫院 腎病科，河南 周口 477150)

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis，CGN)實際上是一組由多種病因、不同病理組成的原發性腎小球疾病，起病緩慢，病程較長，早期無明顯癥狀，可表現為腰酸、乏力、蛋白尿。隨病情進展，CGN患者腎功能降低，腎小球濾過功能進行性衰退，最終出現慢性腎衰竭。研究證實，CGN在我國慢性腎衰竭病因中居于首位[1]。血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)可在一定程度上改善腎小球濾過功能，緩解CGN患者臨床癥狀，但其療效不盡理想。研究指出，他克莫司膠囊(FK506)為新型細胞因子合成抑制劑，具有極強免疫抑制作用，可與ACEI聯合用藥，延緩CGN病情進展，同時具有一定腎臟保護作用[2]。基于此，本研究選取74例CGN患者為研究對象，旨在觀察FK506的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經鄲城縣人民醫院倫理委員會審核通過。選取2018年2月至2019年1月鄲城縣人民醫院收治的74例CGN患者，按照治療方案分為兩組，每組37例。對照組：男23例，女14例；年齡32～71歲，平均(49.14±4.77)歲；系膜增殖性腎炎10例，增生硬化性腎小球腎炎12例，膜性腎病8例，局灶節段性腎小球硬化7例。觀察組：男22例，女15例；年齡34～70歲，平均(47.73±4.55)歲；系膜增殖性腎炎9例，增生硬化性腎小球腎炎13例，膜性腎病9例，局灶節段性腎小球硬化6例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①病理確診為CGN；②血清肌酐(serum creatinine，Scr)<221 μmol·L-1，24小時尿蛋白定量(24 hour urinary protein quantity，24 h Upro)>1.0 g；③簽署知情同意書。(2)排除標準：①伴有免疫功能缺陷疾病、精神疾病；②對藥物有過敏史；③入組前1個月內使用過免疫抑制劑類藥物。

1.3 治療方法兩組均接受低蛋白、高熱量、高維生素飲食，同時給予血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、潑尼松龍片、低分子肝素等藥物治療。

1.3.1對照組 接受ACEI治療，給予貝那普利(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20054772)口服，每次40 mg，每天1次。

1.3.2觀察組 接受FK506(中國安斯泰來制藥有限公司，國藥準字H20130235)聯合ACEI治療，ACEI藥物方法劑量同對照組，FK506于餐前1 h口服，初始劑量為每天0.1 mg·kg-1，每天2次。監測患者24 h Upro、血壓、體質量、肝腎功能，根據患者肝腎功能、FK506血藥濃度(4～6 μg·L-1)降低劑量。兩組均持續用藥6個月。

1.4 療效評估標準24 h Upro<0.3 g，血清Scr、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)波動幅度≤15%為顯效；24 h Upro≥0.3 g但降低≥50%，血清Scr、BUN波動幅度≤15%為有效；未達到以上標準為無效。顯效、有效計入總有效率。

1.5 觀察指標(1)療效。(2)不良反應(血糖升高、血尿酸升高、肝功能損傷)發生率。(3)腎功能相關指標，包括血清Scr、BUN水平、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、24 h Upro。(4)血清金屬蛋白酶組織抑制劑1(issue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)、基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase，MMP-9)、視黃醇結合蛋白(retinol binding protein，RBP)、白細胞誘素-1(leukocyte inductor-1，LKN-1)水平。取早晨空腹靜脈血3 mL，室溫凝固，離心(轉速3 500 r·min-1，離心半徑8 cm，離心時間10 min)，分離取上清液，置于-80 ℃恒溫箱待測。采用由美國貝克曼庫爾特公司提供的全自動生化分析儀(AU5811)以酶聯免疫吸附法檢測TIMP-1、MMP-9、LKN-1水平(試劑盒購自天津中新科炬生物制藥有限公司)，采用免疫比濁法檢測RBP(試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司)，所有操作由相同檢驗科高年資醫生嚴格按儀器及試劑盒說明書完成。

2 結果

2.1 療效觀察組：顯效17例，有效18例，無效2例；對照組：顯效10例，有效19例，無效8例。觀察組總有效率[94.59%(35/37)]高于對照組[78.38%(29/37)]，差異有統計學意義(χ2=4.163，P=0.041)。

2.2 腎功能治療前，觀察組血清Scr、BUN水平、GFR、Ccr、24 h Upro與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清Scr、BUN水平、24 h Upro低于對照組，GFR、Ccr高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腎功能比較

2.3 血清TIMP-1、MMP-9、RBP、LKN-1水平治療前，兩組血清TIMP-1、MMP-9、RBP、LKN-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清TIMP-1、RBP、LKN-1水平低于對照組，MMP-9水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清TIMP-1、MMP-9、RBP、LKN-1水平比較

2.4 不良反應觀察組：血糖升高1例，血尿酸升高2例，肝功能損傷1例；對照組：血糖升高2例，血尿酸升高3例，肝功能損傷2例。觀察組不良反應發生率[10.81%(4/37)]與對照組[18.92%(7/37)]比較，差異無統計學意義(χ2=0.961，P=0.327)。

3 討論

CGN多由于免疫介導炎癥而致病，未及時治療會導致腎臟衰竭及神經肌肉、呼吸、代謝障礙等多系統損害，威脅患者生命[3]。臨床應積極控制血壓，減少尿蛋白，以延緩腎功能繼續惡化為主要治療原則。ACEI可阻斷腎素-血管緊張素系統作用效果，改善腎小球濾過膜通透性，減少尿蛋白排出，保護腎功能。FK506是一種新型免疫抑制劑，在CGN病情進展中有重要作用。陳翠強等[4]研究顯示，FK506具有極強免疫抑制作用，不良反應少。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，表明FK506聯合ACEI治療CGN效果確切。FK506可干擾鈣依賴性信號傳導路徑，激活鈣依賴性細胞內轉錄體系，抑制T細胞活化增殖，從而發揮免疫抑制作用，對于降低蛋白尿有重要意義[5]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清Scr、BUN水平、24 h Upro低于對照組，GFR、Ccr高于對照組(P<0.05)，提示FK506聯合ACEI治療可改善CGN腎功能，改善患者蛋白尿程度。本研究結果還顯示，觀察組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示FK506聯合ACEI治療安全性高。

本研究顯示，治療后觀察組血清TIMP-1、RBP、LKN-1水平低于對照組，MMP-9水平高于對照組(P<0.05)。TIMP-1、MMP-9平衡失調是CGN的重要病理機制，主要由細胞外基質過度沉積引起；RBP是血清中特異結合維生素A的結合蛋白，正常人外周血中RBP水平極低，而腎小管損傷時，排泄量增加，導致在外周血中蓄積；LKN-1對單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞均有較強的趨化作用，當腎臟受損時其分泌量增加，與患者腎功能減退密切相關。上述結果表明，FK506聯合ACEI可能通過調節機體TIMP-1、RBP、LKN-1、MMP-9水平促進患者腎功能恢復。

綜上所述，FK506聯合ACEI治療CGN效果顯著，不良反應少，且腎保護作用較強，可減少蛋白尿，可能與機體TIMP-1、RBP、LKN-1、MMP-9水平的調節作用有關。