人工周期聯合麒麟丸對不完全性子宮縱隔合并復發性流產患者縱隔電切術后療效隨訪*

劉 瑾,張琬琳,苗 葉,佟亞菲,肖西峰

空軍軍醫大學唐都醫院(西安 710038)

子宮縱隔是先天性子宮發育畸形中最常見的類型[1]。患者一般無自覺癥狀，多因復發性流產、早產、孕中晚期流產等原因就診時發現。按縱隔與宮頸內口水平的關系可分為兩類:①完全縱隔子宮：即縱隔末端達到或超過宮頸內口。②不完全縱隔子宮：縱隔末端終止于宮頸內口以上水平。宮腔鏡子宮縱隔切除術(Transcervical resection of septum，TLRS)成為治療子宮縱隔最適宜的術式。子宮發育畸形在人群的發生率約為4.3%，在復發性流產患者中發生率高達13%，對未進行子宮畸形治療的不孕婦女和不明原因原發不孕的婦女ART助孕發現，前者的著床率和妊娠率明顯低于后者且自然流產率更高[2]。我國學者指出，有生育要求及有不孕或不良產史病史，可行宮腔鏡子宮縱隔切除術[3]。縱隔電切術后宮腔內創面大，如何在術后防止宮腔內創面的粘連，保護患者的子宮內膜，恢復宮腔正常形態，改善患者術后妊娠結局，目前臨床工作中治療方法尚未統一，因此如何在切除子宮縱隔的同時，預防術后宮腔粘連，是術后患者宮腔恢復的重點。多數研究于縱隔電切術后輔助雌激素治療，促進內膜恢復，少有研究針對中成藥物是否有助于術后宮腔的恢復及促進內膜修復。本研究納入診斷不完全性子宮縱隔合并復發性流產的38例患者，經宮腔鏡縱隔電切術后應用人工周期聯合麒麟丸治療，通過對38例TCRS 術前及術后妊娠情況及術后宮腔鏡復查及恢復情況的統計，對TCRS術后宮腔恢復情況及改善生育的臨床觀察分析。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年9月至2018年12月就診于空軍軍醫大學附屬唐都醫院生殖醫學中心，因復發性流產病史行宮腔鏡檢查結合子宮附件三維超聲診斷為不完全性子宮縱隔合并復發性流產的72例患者進行對照研究。病例納入標準：既往有不良妊娠史年齡在22～45周歲的患者，根據2013 年歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)及歐洲婦科內鏡學會(ESGE) 提出的子宮畸形分類標準[1]，經陰式三維超聲結合宮腔鏡檢查診斷為不完全性子宮縱隔且合并復發性流產病史的患者，其中流產次數≥3次。中醫診斷標準[4]，符合陰虛內熱并經中醫醫師辨證確診的復發性流產患者；研究前6個月內未使用過激素替代治療及中成藥物治療；術前檢查、血脂及乳腺超聲未提示異常。排除標準：G顯帶核型分析提示染色體異常；合并腫瘤、感染；乳腺疾病；心血管病史、血栓疾病史及家族史；如子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、肝腎功能異常、乳腺癌病史或家族史以及糖尿病等其他嚴重急慢性疾病；術前查性激素，孕激素(>9.51 nmol/L)提示已排卵患者。共納入符合標準的患者72例，根據入院時間隨機分為研究組(38例)及對照組(34例),兩組患者的平均年齡、BMI、術前流產次數、術前早產次數比較，差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。所有患者對于本次治療過程知情明確且簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般情況比較

2 治療方法 研究組及對照組患者均于血清孕酮(<9.51 nmol/L)提示未排卵時即早卵泡期入院治療。手術取膀胱截石位，常規陰道及宮頸消毒。生理鹽水為膨宮介質，膨宮壓力150～180 mmHg，采用等離子針狀電極行子宮縱隔電切術，以針狀電極沿縱隔下極中點向宮底方向逆行切開，橫向左右交替，直至縱隔基底部縱隔切除完全，恢復正常宮腔形態[3]。麻醉方法：術前半小時給予地佐辛肌肉注射聯合利多卡因局部浸潤麻醉。

術后輔助用藥：對照組及研究組均給予雌孕激素序貫療法。

2.1 對照組：于手術當日起給予4 mg/d戊酸雌二醇片，共計21 d，于給予戊酸雌二醇的第12天加用地屈孕酮片20 mg/d，共計10 d。術后第1個月的月經周期第1天開始繼續服用戊酸雌二醇片4 mg/d，共計21 d，于給予戊酸雌二醇的第12天加用地屈孕酮片20 mg/d，共計10 d。以上治療自手術當月開始共計治療3個周期。

2.2 研究組：雌孕激素序貫療法同對照組；同時于術后當日加用麒麟丸6 g/次，3次/d，連續用藥共計3個周期，月經來潮期間停藥。

3 觀察指標 記錄患者于術后第7日行術后第1次行宮腔鏡復查，至恢復正常宮腔所需復查宮腔鏡的次數；計算患者術后恢復正常宮腔所需時長(即恢復至正常宮腔與手術當日日期的差值)；分別記錄術后第2個月、第3個月及>3個月恢復至正常宮腔的患者例數；兩組患者分別于恢復正常宮腔后12個月行體外受精-胚胎移植術助孕，記錄其妊娠情況。統計兩組患者治療前后妊娠情況，分別統計流產率、活產率情況。術后復查方式及觀察內容：自術后第7日開始于非月經期每隔7 d給予宮腔鏡復查，觀察宮腔大小及形態、內膜情況及輸卵管開口情況，同時鏡體鈍性去除宮腔創面處凝血塊。

結 果

1 兩組患者治療后宮腔鏡檢查復查情況及恢復時長比較 見表2。至恢復至正常宮腔為止，研究組患者術后復查所需的宮腔鏡檢次數與對照組相比較少(P<0.05)；研究組術后恢復至正常宮腔所需時長較對照組縮短(P<0.05)；恢復至正常宮腔后，隨訪12個月，研究組及對照組術后均未發生宮腔粘連。

表2 兩組患者治療后宮腔鏡檢查復查情況及恢復時長比較

2 兩組患者術后宮腔恢復情況及臨床妊娠情況比較 見表3。研究組術后宮腔恢復時間明顯短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，86.8%(33/38)患者于術后3個月內恢復正常宮腔。患者自宮腔恢復正常后，行輔助生殖技術助孕并隨訪12個月，研究組臨床妊娠率76.32%與對照組臨床妊娠率52.94%比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 兩組患者術前與術后流產次數比較 對照組術前流產120次，術后流產4次；研究組術前流產126次，術后流產3次。兩組術后流產次數均較術前明顯減少，差異具有統計學意義(P<0.05)。經子宮縱隔電切術后，研究組流產次數較對照組流產次數減少，差異無統計學意義(P>0.05)。

4 兩組患者術前與術后早產次數比較 對照組術前早產8次，術后早產1次；研究組術前早產10次，術后早產1次。兩組術后早產次數均較術前明顯減少，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組間術后早產比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

5 兩組患者術后活產情況比較 見表4。術后兩組患者的活產率均較術前顯著增高，術后兩組間活產率比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后兩組間足月順產及剖宮產較對照組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者術后宮腔恢復情況及

表4 兩組患者術后妊娠情況比較[例(%)]

討 論

縱隔子宮是最常見的先天性子宮發育畸形，約占55%[5]，在正常的女性生殖器官分化過程中，中腎管退化，兩側副中腎管中段和尾段互相融合形成子宮及陰道上段。若在這一過程中受某些因素影響，兩側副中腎管融合后吸收不完全則形成不完全性縱隔子宮[6]。據文獻報道，子宮縱隔可導致復發性流產、早產、胎膜早破等不良妊娠結局的發生[7]，有研究指出，復發性流產患者中存在子宮縱隔畸形者高達16%[8]。縱隔子宮的宮腔形態異常，文獻報道[9]，縱隔子宮導致不良妊娠結局的機制可能是：縱隔處子宮內膜局部缺血、發育欠佳；縱隔處平滑肌含量異常且肌纖維排列紊亂，降低孕囊血供，可引起子宮不協調收縮從而導致流產、早產等不良妊娠結局發生。既往傳統治療方法為子宮成形術，術后需嚴格避孕使子宮瘢痕修復，且產時需剖宮產降低子宮破裂的發生，部分患者因術后盆腔粘連而不能自然妊娠。且子宮成形術對子宮完整性的破壞，導致再次妊娠時子宮破裂風險極大。隨著宮腔鏡技術的誕生及發展，宮腔鏡下子宮縱隔切除術因具有保留子宮完整性、微創性且術后療效好的特點并能顯著改善子宮縱隔患者的生殖預后，目前公認為是子宮縱隔的標準術式[10]。文獻報道，合并復發性流產的子宮縱隔畸形患者，行宮腔鏡下子宮縱隔切除術后將明顯改善妊娠結局，且行輔助生殖技術(Assisted reproductive techniques,ART)助孕治療前建議可先切除子宮縱隔，亦可明顯提高輔助生殖技術助孕患者的臨床妊娠率[11]。本研究結果提示，合并復發性流產的不完全性縱隔子宮患者行宮腔鏡下子宮縱隔切除術，可提高術后臨床妊娠率，降低早產發生率，能夠改善妊娠結局，因此合并不良孕史的患者應積極行子宮縱隔電切術。分析縱隔子宮患者矯正宮腔形態后可改善妊娠結局的機制可能是隨著縱隔被切除、子宮畸形被矯正，宮腔容積增大；縱隔切除后，原縱隔處子宮基底部毛細血管再生，促進子宮內膜增生。因宮腔內縱隔創面大，術后對于如何防止縱隔去除后的宮腔粘連，目前預防手段尚未統一[12]。因此如何在術后有效的預防粘連、促進內膜修復則成為治療的關鍵。既往縱隔電切術后有學者給予宮腔放置宮內避孕裝置(IUG)結合激素補充治療[13]。術后宮腔放置IUD 理論上可機械性支撐宮腔、預防宮腔粘連，但由于IUD 面積受限，不能完全分離子宮前后壁，且IUD作為體內異物，放置后可引起機械性子宮內膜損傷及炎癥反應。而炎癥反應可導致大量炎癥介質和促粘連因子釋放，又形成新的粘連；并且行取環術后宮腔再粘連幾率大[14]。文獻指出，使用雌激素可與子宮內膜部位的雌激素受體結合，促進血管內皮細胞的增殖及毛細血管生成，刺激子宮內膜生長，從而促進術后裸露區域上皮化[15-17]，但鮮有研究結合輔助內膜生長的中成藥物促進縱隔術后患者的宮腔恢復，麒麟丸的主要成分包括枸杞子、覆盆子等多味中藥，均可促進子宮內膜的生長，可提高女性體內雌激素水平，增加妊娠率，本研究在縱隔電切術后輔助中藥綜合治療，促進術后創面部位子宮內膜修復，分析不完全性子宮縱隔患者進行宮腔鏡下縱隔切除術后，應用人工周期聯合麒麟丸輔助術后患者子宮內膜修復，統計術后患者復查宮腔鏡檢查的次數，及恢復時長，統計術后患者的妊娠結局，探討縱隔切除術后促進患者宮腔恢復、減少粘連發生的治療方法，改善患者的妊娠結局。以往的研究中，為預防宮腔粘連，多數研究術后給予宮內節育器輔助人工周期的綜合治療，術后3月行宮腔鏡復查，而鮮有研究以縮短宮腔鏡檢查周期預防宮腔粘連，本研究自術后第7日起，于非月經期每隔7 d復查宮腔鏡檢查，清除宮腔內殘留凝血塊，發現輔助麒麟丸治療的研究組較對照組術后宮腔鏡復查次數少、恢復時長短，且經過手術矯正后臨床妊娠率可提高至76.32%，兩組患者經手術矯正后流產率及早產率均較術前顯著降低，與術前相比差異具有統計學意義。因此本研究輔助聯合使用中成藥麒麟丸促進患者術后子宮內膜的修復，本研究中，輔助麒麟丸治療的研究組臨床妊娠率高于對照組，研究組及對照組術后早產率均低于術前，足月產率高于術前，因此，對于合并復發性流產、早產等不良妊娠結局的患者，應積極矯正子宮畸形，恢復正常宮腔形態后再次妊娠。而研究組及對照組間患者術后的流產率及早產率比較，差異均無統計學意義，可能與樣本量尚小有關系，仍需多中心、大樣本的隨機對照研究加以證實。

綜上，對于合并復發性流產的不完全性縱隔子宮患者的手術治療、術后再次探查宮腔情況所進行的宮腔鏡檢查時限及復查間隔時間、術后在積極給予補充外源性雌激素的同時輔助中成藥物治療促進子宮內膜生長的臨床應用可顯著縮短患者術后恢復時長，有利于縮短療程，但因本研究樣本量尚少，仍需進行長時間、大樣本的RCT研究加以探討。