通絡散結湯對3期糖尿病腎病患者GFR、UAER、β2-MG、Cys-C及微炎癥狀態的影響*

馬民凱，馬紅建，陳新苗

河北省保定市第四中心醫院(河北省唐縣人民醫院)(保定 072350)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)屬于糖尿病患者最常見的微血管并發癥之一，是僅次于腎小球腎炎之后導致終末期腎臟病的重要原因。臨床中DN常分為5期，其中3期DN屬于早期糖尿病腎病期，此期臨床表現為伴有不同程度的腎功能損害，尤其以出現持續的微量白蛋白尿為其主要特征，尿蛋白排泄率(Urinary protein excretion rate,UAER)通常在30～300 mg/24 h[1]。臨床認為3期極為關鍵，被稱之為DN治療的“窗口期”，如不及時治療則會逐漸出現高血壓與水腫、大量白蛋白尿，患者腎功能持續性惡化直至發生腎功能衰竭或尿毒癥[2]。因此，3期DN是治療本病的最佳時期，在此期積極的加強腎功能的保護，對于逆轉或延緩病情惡化，改善生活質量具有重要臨床意義。目前針對本病的干預仍以西醫為主，然而綜合療效仍難以滿足臨床和患者預期。本研究觀察了通絡散結湯對3期糖尿病腎病患者GFR、UAER、β2-MG、Cys-C及微炎癥狀態的影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇2019年1月至2019年6月河北省唐縣人民醫院中西醫結合科、腎病科收治的DN患者80例，按照隨機數字表分為兩組，各40例，研究組男23例，女17例，年齡52～69歲，平均(59.83±5.71)歲；病程5～15年，平均(9.31±3.19)年；體質量指數(BMI)平均(23.86±3.10)kg/m2。對照組男21例，女19例，年齡50～68歲，平均(58.90±6.28)歲；病程4～13年，平均(8.75±2.60)年，BMI平均(23.79±3.24)kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、體質量指數(BMI)比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：①年齡50～70歲，西醫診斷參照《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[3]相關標準，臨床分期屬于Mogensen糖尿病腎病分期標準中的3期，尿蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/24 h；②中醫辨證診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]屬于“氣陰兩虛，瘀血阻滯證”；③納入前未接受降糖、調脂和降壓、保護腎臟等藥物治療；④患者簽署知情同意書，并經過我院倫理委員會批準。排除標準：①糖尿病急性并發癥、合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全；②惡性腫瘤、妊娠或哺乳期女性、凝血功能障礙，自身免疫系統疾病，嚴重的感染性疾病；③泌尿系統疾病如急慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、泌尿系結石或感染等；④伴有精神障礙或認知功能不全者；⑤治療依從性較差或耐受性差者。

2 治療方法

2.1 對照組：接受常規西醫療法，主要有非藥物治療如改變生活方式(調整作息時間、低鹽低脂低糖飲食等)、每日保持中等運動量(有氧活動30 min/d，每周至少5次)等，控制血壓、血脂和血糖等危險因素。藥物治療包括鹽酸二甲雙胍腸溶片，每次0.5 g，每日3次，血糖控制不佳者給予皮下注射胰島素治療，血糖控制目標為FPG<7.10 mmol/L，HbA1c<7.0%[5]；阿托伐他汀鈣片，每晚20 mg，以調節血脂紊亂；纈沙坦膠囊，每次80 mg，每日1次，以保護腎功能，降低尿蛋白。

2.2 觀察組：在對照組治療基礎上給予通絡散結湯，處方為黃芪、益母草各30 g,生地黃、金櫻子、丹參、牡蠣各20 g，炒白術、茯苓、山藥、鬼箭羽各15 g，川芎12 g，黨參、當歸、夏枯草、僵蠶各10 g，水蛭3 g，甘草6 g，每日1劑，水煎煮300 ml，分2次早晚服用，兩組療程均為8周。

3 觀察指標

3.1 中醫癥候積分、生活質量的評價：中醫癥候積分采用《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]對主要中醫癥狀(腰脊酸痛、面色晦暗、疲倦乏力、少氣懶言、手足心熱、食少納呆、口中黏膩、頭暈耳鳴、小溲黃赤)進行評分，評分標準為0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。糖尿病患者特異性生活質量量表(Diabetes Specific Quality Of Life Scale，DSQL)，該量表包含27個條目，分為4維度，分別為生理維度(含12個條目)、心理維度(含8個條目)、社會關系維度(含4個條目)、治療維度(含3個條目)。每個題目評分最高5分，最低1分，分值越高表示生活質量越低[6]。

3.2 血糖相關指標的檢測：包括空腹血糖(FPG)、2 h餐后血糖(2 hPG)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

3.3 血脂指標：包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

3.4 腎功能相關指標：包括血肌酐(Scr)、(BUN)、腎小球濾過率(GFR)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、UAER、血漿胱抑素C(Cys-C)。

3.5 炎癥反應相關指標包括血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

4 療效標準 采用《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》(試行方案)[7]進行評定，臨床控制：中醫癥候總積分較治療前降低>90%，且尿微量白蛋白轉陰(UAER<30 mg/24 h)；顯效：中醫癥候總積分較治療前降低60%～90%，UAER較治療前降低1/2及以上；有效：中醫癥候總積分較治療前降低30%～59%，UAER較治療前降低1/3及以上；無效：未達到上述標準。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總治療例數×100%。

結 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組臨床療效明顯高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2 兩組中醫癥候積分、DSQL總分比較 見表2。治療后，兩組中醫癥候積分、DSQL總分均較治療前明顯降低(P<0.05)，研究組治療后以上分值均低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組中醫癥候積分、DSQL總分比較(分)

3 兩組血糖相關指標比較 見表3。治療后，兩組FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c水平均明顯降低，研究組治療后以上指標均低于對照組(P<0.05)。

4 兩組血脂指標比較 見表4。治療后，兩組TG、TC、LDL-C均明顯降低(P<0.05)，HDL-C明顯升高(P<0.05)，治療后研究組以上指標均優于對照組(P<0.05)。

表3 兩組血糖相關指標比較

表4 兩組血脂指標比較(mmol/L)

5 兩組腎功能相關指標比較 見表5。治療后，兩組Scr、BUN、β2-MG、UAER、Cys-C均較治療前明顯降低(P<0.05)，GFR明顯升高(P<0.05)，治療后研究組以上指標均優于對照組(P<0.05)。

表5 兩組腎功能相關指標比較

6 兩組炎癥相關指標比較 見表6。治療后，兩組血漿hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前明顯降低(P<0.05)，治療后研究組以上指標均低于對照組(P<0.05)。

表6 兩組炎癥相關指標比較

討 論

隨著糖尿病患病率的不斷增加，DN亦同步呈現了大幅增高的趨勢，有研究顯示，DN在糖尿病慢性并發癥中排第二位，其發生率約為20%～50%，僅次于糖尿病周圍神經病變。DN不僅嚴重影響患者生活質量，亦是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-2]。現代醫學認為DN發病機制較為復雜，有多種危險因素參與，其中糖脂代謝紊亂、微炎癥反應在DN發生、發展中發揮了關鍵的作用。高血糖通過非酶糖基化途徑產生的糖基化終毒性產物(AGES)可造成腎臟結構與功能的異常，如腎小球基底膜(GBM)增厚、細胞外基質增多，導致腎小球內灌注壓力增大，蛋白濾過增加[8]。糖尿病由于胰島β細胞功能衰竭、胰島素抵抗，可造成血糖波動，而血糖波動則能誘發氧化應激、損傷血管內皮功能，導致腎臟微循環障礙[9]。血脂紊亂是DN患者最常見異常代謝現象，目前被認為是DN發生的獨立危險因素。血脂紊亂能夠促進腎動脈粥樣硬化和玻璃樣變，加速腎小球硬化[10]。微炎癥反應DN發生的重要病理生理環節之一，如何抑制炎癥反應對于逆轉腎功能惡化，減輕腎臟纖維化和蛋白尿具有重要意義[11]。hs-CRP是機體最常見非特異性炎癥標記物，有研究表明，hs-CRP與胰島素抵抗呈正相關，其水平越高則DN患者腎功能受損程度越嚴重[12]；IL-6、IL-8和TNF-α則是單核細胞、淋巴細胞等分泌的促炎細胞因子，能夠啟動凝血機制、誘發血管內皮損傷，促進腎臟微循環障礙和纖維化[13]。DN發病早期除了表現為微量白蛋白尿(UAER增加)和腎小球濾過率降低外(GFR降低)[14]，通過生化檢測還能發現血漿Cys-C、尿β2-MG等增高。尿β2-MG 是一種評價腎小球濾過功能的敏感性指標，反映了腎小球損害程度。血Cys-C則是一種反映早期腎小球濾過膜通透性及微血管炎癥指標。DN早期由于腎功能受損不太嚴重，在Scr和BUN并未明顯升高的情況下，血漿Cys-C、尿β2-MG則能顯著增加，因此，兩者對腎臟損害反映的靈敏度優于Scr和BUN[15]。

中醫學認為DN屬于“腎消”“尿濁”等范疇。本病是在糖尿病基礎上發展而來，其發病病機為素體陰虛、情志失調、五臟柔弱、勞欲過度、飲食不節等，加之消渴日久，導致陰虛內熱，熱盛耗傷津液、氣隨液脫、氣陰大傷，最終導致氣陰兩虛。消渴久病不愈亦能損耗腎陽，腎陽衰敗則無力推動全身氣血運行，導致氣血運行不暢，淤血阻滯于腎絡，腎臟氣化無權，封藏失司，而致精微下泄，小便渾濁。本病屬于本虛標實之證，氣陰兩虛為本、瘀血阻絡為標[16]。針對上述中醫病機，本研究采用了通絡散結湯進行辨證施治，取得了不錯的療效。方中黃芪為補氣之良藥，具有益氣固表、健脾益肺、利濕利水、提振陽氣等功效；生地黃滋陰養血、清熱生津；黨參補中益氣，具有氣血雙補等特點；茯苓利水滲濕、補肺脾；白術補氣健脾；金櫻子固精縮尿；山藥補脾腎、養胃、益氣養陰；牡蠣潛陽斂陰、止汗澀精；夏枯草潤燥生津、清熱瀉火；僵蠶化痰散結；當歸活血養血；川芎活血行氣；益母草、丹參、水蛭、鬼箭羽逐瘀消癥、活血化瘀通絡。全方諸藥合用標本兼治、陰陽并補，從而發揮益氣養陰、通絡散結、活血化瘀之功效。現代藥理學研究表明，黃芪含有的活性成分之一黃芪甲苷能通過抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)/Smad信號通路活性，抑制大鼠腎系膜細胞增殖，延緩腎小管上皮細胞轉分化，從而減輕高血糖誘導的腎小管損傷和纖維化，具有顯著腎保護功能[17]。黨參含豐富的皂苷、酚類、甾醇、生物堿等，具有調節免疫、降壓、抗缺氧、抗疲勞、降糖降脂等功效。丹參、川芎則能擴張血管，增加血流量，抑制炎癥、清除氧自由基，抑制血小板黏附，改善腎臟血流動力學和微循環，減輕腎小球高灌注和高濾過狀態，從而減輕蛋白尿，改善腎小球濾過率。

本研究結果顯示，研究組臨床療效優于對照組，研究組治療后中醫癥候積分、DSQL總分、FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組；研究組治療后尿β2-MG、UAER、血漿Cys-C低于對照組，GFR高于對照組，研究組治療后血漿hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α低于對照組。提示了通絡散結湯可顯著改善3期DN患者臨床癥狀及生活質量，調節血脂血糖，抑制微炎癥反應，具有顯著的腎功能保護效應。