尪痹膠囊治療老年類風濕關節炎療效研究*

劉佳鈺，栗 程，李映雪△，劉 丹，呂艷艷，劉 煥，楊 洋(美國)，史雅鋒

1.西安市第五醫院(西安 710082);2.西安市中心醫院老年病科(西安 710048);3.美國費城愛因斯坦醫學中心(賓夕法尼亞州 19141)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫系統紊亂導致的全身慢性炎癥疾病。 大部分患者發病年齡為 35～50歲,但 60歲以上的發病率明顯高于 30歲以下者，病情遷延反復不易治愈，老年群體中，更易出現嚴重的關節功能喪失或關節畸形等癥狀，其日常生活功能受到嚴重影響[1]。甲氨蝶呤作為美國、歐洲及中國類風濕關節炎指南中一線錨定藥物[2-4]，由于其骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應，在基礎情況不佳及合并癥較多的老年RA患者普遍耐受較差[5]。故為老年RA患者尋求有效、安全的治療藥物，改善其關節功能十分重要?；诖?，本研究進一步探討尪痹膠囊與來氟米特對老年RA患者關節功能等方面的改善效果。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年1月于我院就診的128例老年RA患者的臨床資料，根據治療方式不同分為研究組(67例)與對照組(61例)。研究組男31例，女36例；年齡62～79歲，平均(70.89±3.11)歲。對照組男30例，女31例；年齡63～79歲，平均(71.02±3.14)歲。兩組一般臨床資料經統計學比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

病例納入標準：①符合美國風濕病學會2010年類風濕關節炎分類標準[6]；②年齡>60周歲者；③依據美國風濕病學會RA關節功能分級標準評估關節功能分級為Ⅰ-Ⅲ級者。病例排除標準：①凝血功能障礙者；②合并其他免疫系統疾病者；③對本研究作用藥物存在過敏史者；④嚴重關節畸形者。

2 治療方法

2.1 對照組：口服來氟米特片(國藥準字H2005

0175)，20 mg/次，1次/d。

2.2 研究組：口服尪痹膠囊(國藥準字Z20080096)，5粒/次，2～3次/d，來氟米特片的服用方式及劑量均同對照組。兩組均連續治療6個月，治療期間可根據患者的實際病情酌情調整用藥劑量。

3 評價指標 ①治療前及治療6個月后，參照類風濕關節炎患者病情評價(DAS28評分)評估兩組病情改善情況，DAS28<2.6分為病情緩解，>3.2分為疾病活動，>5.1分為疾病高度活動。②治療前及治療6個月后，采用全自動血沉儀測定，ESR，CRP試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供，IL-10、IL-17試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?；參照視覺模擬評分法(VAS)評估疼痛程度，1～10分。③服藥8周，依據美國風濕病學會RA關節功能分級標準評估兩組關節功能改善情況：關節功能完整且無一般活動障礙為Ⅰ級；關節存在不適，但可完成一般活動為Ⅱ級；功能活動受到限制，但大部分生活可自理為Ⅲ級。

結 果

1 兩組患者治療前后DAS28評分比較 見表1。治療前，兩組DAS28評分對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組DAS28評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后DAS28評分比較(分)

2 兩組患者理化指標及疼痛情況比較 見表2。治療前，兩組ESR、CRP、IL-10、IL-17水平及VAS評分對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組ESR、CRP、IL-10、IL-17水平以及VAS評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者理化指標及疼痛情況比較

3 兩組患者關節功能改善效果比較 見表3。研究組關節功能改善效果優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者關節功能改善效果比較[例(%)]

討 論

RA是一種以侵襲性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病[7]，全球發病率約0.5%～1%，我國大陸地區發病率為0.42%。我國流行病學調查顯示病程1～5年、5～10 年、10～15 年及≥15 年的RA患者對應的致殘率分別為 18.6%、43.5%、8.1%、61.3%。RA不僅影響患者軀體功能，降低患者生活質量，也加重了家庭及社會的經濟負擔[4]。但是對于老年RA患者，其合并癥較多，身體基礎情況較差，對于聯合使用慢作用藥物治療方案耐受性差，致使部分患者治療過程出現副作用而停藥的現象，進而導致預后欠佳[8]。而在臨床實踐中發現中藥治療不僅療效肯定，而且不良事件發生率低，在老年RA中的治療十分重要。研究表明使用治療痹證的系列中藥治療RA,不僅可改善關節疼痛及炎癥指標，還能使患者外周血 CD3+及CD4+淋巴細胞數量明顯升高。用類風關合劑治療 RA 后可降低患者的人類白細胞Ⅱ類抗原(HLA-DR+)的表達及CD4/CD8比值,T 細胞亞群紊亂得到改善,利于維持免疫穩態。使用中藥治療RA,炎癥因子白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平明顯降低,從而阻止關節及軟骨破壞,延緩RA病理進程[9]。

類風濕關節炎屬中醫“痹病”范疇。多因肝腎虧虛、營衛不和、脾胃不足，加之風寒濕、勞損、外傷等邪侵襲機體關節、肌肉及筋脈所致，故臨床治療當以強筋健骨、舒筋除濕、活血通絡、補益肝腎等為主。 臨床用尪痹膠囊治療 RA、強直性脊柱炎、膝骨關節炎等在改善關節疼痛、壓痛及關節功能障礙等方面療效顯著。尪痹膠囊屬于中成藥，包含17味中藥，其中生地黃清熱涼血、益陰生津；熟地黃益精填髓、滋陰補血；續斷活絡止痛、強筋骨、調血脈；附子散寒祛濕、補火助陽；獨活散寒止痛、祛風勝濕；淫羊藿祛風除濕、強筋；防風祛風解表、發散風寒；皂角刺搜風拔毒、消腫排膿等，諸藥合用，可促使風寒濕邪得去，氣血得生，正氣得復。

RA的發生、發展以及預后效果與炎癥反應存在密切關聯，在RA病理進程中發揮重要作用的細胞因子包括：TNF-α、IL-6、IL-10、IL-17等，其中IL-17由Th17細胞分泌，其在自身免疫性疾病發病的復雜細胞網路中起到重要溝通作用，促進大量炎癥介質釋放，且可能是導致關節軟骨破壞的主要因素[10]。炎癥指標ESR、CRP水平在RA中常被用作疾病活動度的指標。本研究結果顯示，研究組DAS28評分、ESR、CRP、IL-17水平以及VAS評分均低于對照組，關節功能改善效果優于對照組，提示用尪痹膠囊治療老年RA患者，關節疼痛及炎癥反應可明顯緩解，治療效果肯定。既往研究報道在骨關節炎治療中使用尪痹膠囊，患者的疼痛評分及關節痛癥狀都可明顯改善，同時患者體內血清炎癥因子水平降低，炎癥反應得到控制，最終減少關節骨及軟骨破壞，保持關節功能[11]。本研究結果與尪痹片治療骨關節炎文獻報道一致[12]。

當免疫細胞或某些非免疫細胞受到刺激時即可合成并分泌細胞因子。其可通過結合對應受體調控免疫應答。細胞因子網絡失調及T細胞亞群紊亂與 RA的病程進展密切相關。研究發現尪痹片能降低佐劑誘導關節炎SD大鼠外周血CD4+T細胞,升高CD8+T細胞,降低CD4+/CD8+比值，降低血清TNF-α及滑膜中IL-1β、IL-6水平，促進IL-10的分泌[13-14]。IL-10具有影響單核巨噬細胞的功能：減少免疫介質，抗原呈遞的免疫作用。IL-10可引起APC合成IL-12抑制，導致Th17生成IFN-γ減少，IFN-γ缺乏造成APC失活，同時，IL-10減少巨噬細胞分泌IL-23，抑制Th17細胞分化[15]；本研究發現加用尪痹膠囊患者IL-10升高，提示尪痹膠囊可增加RA血清中IL-10釋放，起到免疫抑炎保護性的作用。

來氟米特可有效減少免疫球蛋白的生成，利于抑制炎癥介質，同時還可遏制破骨細胞的分化，具有明顯治療效果，廣泛應用于RA的治療[16]。綜上所述，對老年RA患者在來氟米特基礎上采用尪痹膠囊治療，可抑制細胞因子的促炎效應,增強細胞因子的抗炎效應,從而控制 RA病情的發展。