轉移性宮頸癌6例臨床病理分析及篩查譜建立

姚永梅，武愛芳，孫清華

宮頸癌是全世界最常見的婦科腫瘤［1］，但是早期檢查發(fā)現的宮頸惡性腫瘤可經治療獲取良好預后。根據病史及病理檢查結果發(fā)現，一般宮頸癌多是原發(fā)的，繼發(fā)轉移到宮頸的少見，尤其是淋巴造血組織腫瘤轉移至宮頸者更為少見。淋巴造血組織腫瘤分為淋巴瘤和白血病。淋巴瘤是起源于淋巴結和淋巴組織的惡性腫瘤，發(fā)生于身體的多個部位，臨床表現多樣化。可累及鼻咽部、胃腸道、骨骼、肌肉、乳腺、甲狀腺和生殖系統等［2］。白血病（leukemia）是一類造血干祖細胞的惡性克隆性疾病，在骨髓和其他造血組織中，白血病細胞大量增生積累，使正常造血受抑制并浸潤其他器官組織，包括生殖器官［3］。該文通過對6例淋巴造血組織腫瘤轉移至宮頸患者的臨床病例資料分析，探討其可能致病因素，著重探討建立早期篩查譜的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集筆者醫(yī)院病理科2010年1月—2020年1月活檢證實的淋巴造血組織腫瘤轉移至宮頸的惡性腫瘤6例，經過2位病理醫(yī)師復查的HE切片及其免疫組化染色結果，通過病歷查閱獲得患者的臨床癥狀、體征、婦科檢查所見、影像學表現、臨床分期、發(fā)現宮頸病變時間及隨訪結果等臨床資料。

1.2 病例選擇標準區(qū)分宮頸的原發(fā)及繼發(fā)淋巴瘤，筆者采用了Kosari等［3］提出的嚴格標準，只有滿足以下條件時，才能診斷為宮頸原發(fā)淋巴瘤：（1）初次診斷時，病變僅局限于宮頸；（2）利用充分的檢查手段（主要為影像學檢查），明確身體的其他部位，包括鄰近的生殖外器官及區(qū)域淋巴結，均缺乏病變累及的證據；（3）外周血及骨髓內無提示白血病的異常細胞；（4）在宮頸病變發(fā)現的6個月內，無遠處器官受累。根據此標準該研究6例均為繼發(fā)性的宮頸病變。

1.3 方法所有病理標本均經10%磷酸鹽緩沖中性福爾馬林固定液固定，石蠟包埋，光鏡觀察。免疫組化采用羅氏全自動免疫組化儀完成。一抗CD20、CD79a、CD3、CD34、MPO，均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。操作按說明書進行。

2 結果

2.1 臨床病例特點6例患者均有淋巴造血組織腫瘤病史，中位年齡為45歲，年齡跨度為28～63歲，其中4例<50歲。2例髓性白血病，4例非霍奇金淋巴瘤。2例出現異常陰道流血，3例是有接觸性出血，1例陰道大出血。臨床分期Ⅱa期2例，Ⅱb期1例，Ⅰa期2例，Ⅲb期1例。2例死亡，4例接受化療并存活至今，其中1例2年后失訪。所有病例的臨床病理特點總結，見表1。

2.2 病理結果所有病理組織均經HE切片及免疫組化檢測結果證實，4例HE染色顯示宮頸間質內見彌漫一致的異型細胞浸潤，細胞大、核染色質深，核仁明顯，核分裂象易見，可見血管侵染，免疫組化CD20、CD79（+），證實屬于宮頸非霍奇金淋巴瘤，B細胞型，2例HE染色顯示腫瘤細胞由單一的小細胞排列成條索狀、梁狀、核呈圓形或梭形，免疫組化CD34顯示癌細胞血管間質浸潤及MPO（+），證實為宮頸小細胞惡性腫瘤，見圖1、2。

表1 6例淋巴造血組織腫瘤轉移至宮頸惡性腫瘤的臨床病例資料

3 討論

3.1 發(fā)病特點白血病是因細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中，白血病細胞大量增生積累，白血病侵犯生殖系統常常表現為髓細胞肉瘤，即形成明顯的實性包塊，可具有白血病病史，也可同時伴有白血病，也可以后續(xù)發(fā)生白血病。根據病理學特點，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin Lymphoma，NHL）兩大類［4］。生殖系統常常是繼發(fā)性淋巴瘤累及的部位（7%～30%），最常累及卵巢（37%），其次為子宮頸（21.4%）和子宮（16.5%），外陰和陰道僅見個案報告［5］。

3.2 病理類型分析

3.2.1 宮頸小細胞癌（small cell carcinoma of the cervix，SCCC） 是一種罕見而獨特的婦科高度惡性腫瘤，具侵襲力強特點，發(fā)病率較低，占宮頸惡性腫瘤的1%～3%［6］。可伴有鱗狀細胞癌或腺癌，有多種不同的名稱，如類癌、嗜銀細胞癌、燕麥細胞癌、神經內分泌癌、低分化類癌、分化差的小細胞非角化鱗癌、具有神經上皮特性的小細胞癌等。該文有2例根據HE染色和免疫組化確定為此類，此類疾病是間質浸潤性生長，早期難以發(fā)現，發(fā)現多數已是中晚期，且預后極差。

圖1宮頸非霍奇金淋巴瘤，B細胞型，CD20、CD79陽性（SP×100）

圖2宮頸小細胞惡性腫瘤，CD34、MPO陽性（SP×100）

3.2.2 宮頸惡性淋巴瘤PCL（Primary malignantlymphoma of the cervix） 我國發(fā)病年齡在20～80歲，發(fā)病高峰在30～40歲，呈單峰表現［5］。有多種類型淋巴瘤發(fā)生于女性生殖系統，其病理分型可分為霍奇金（HD）和非霍奇金（NHL），臨床報道的PCL病例幾乎全部為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin'Lymphoma，NHL），以彌漫性大B細胞型（diffused large B-cell lymphoma，DL-BCL）多見［6］，其次為濾泡性淋巴瘤［7］。其他組織學類型僅為個案報道，包括淋巴細胞淋巴瘤［8］、Burkitt淋巴瘤［9］、結外NK／T細胞淋巴瘤［9］、外周T細胞淋巴瘤［9］、間變性大細胞淋巴瘤［10］等。該文有4例根據HE染色和免疫組化確定為此類，目前大多數報道也都是小樣本研究，與淋巴瘤樣病變早期不易鑒別［11］，主要靠免疫組化，以及基因重排技術。

3.2.3 發(fā)病機制 淋巴造血組織腫瘤轉移至宮頸的病因機制不清楚，正常情況下是以乳酸桿菌等優(yōu)勢菌為主組成的微生態(tài)系統，人們研究了女性健康和病理狀態(tài)下的陰道微生態(tài)，如細菌性陰道病、外陰陰道假絲酵母菌病和滴蟲性陰道炎等，證明陰道微生態(tài)是一個非常靈敏的系統，在正常陰道菌群中，乳酸桿菌占優(yōu)勢［13，14］，乳酸桿菌為革蘭陽性大腸桿菌，微需氧，但在厭氧環(huán)境下生長更好，最適合的生長溫度為35℃～38℃，陰道內正常存在的乳酸桿菌對維持陰道正常菌群起著關鍵的作用。陰道鱗狀上皮細胞內的糖原經乳酸桿菌的作用，分解成乳酸，使陰道局部形成弱酸性環(huán)境（pH≤4.5，多在3.8～4.4），可以抑制其他寄生菌的過度生長。在產科和婦科，乳酸桿菌主要用于恢復生理性陰道微生物群，以治療細菌性陰道病和外陰陰道念珠菌病（VVC）［15］。此外，乳酸桿菌通過替代、競爭排斥機制阻止致病微生物黏附于陰道上皮細胞。同時，分泌過氧化氫、細菌素、類細菌素和生物表面活性劑等抑制致病微生物生長，從而維持陰道微生態(tài)環(huán)境的平衡。在受到內源性和外源性因素影響時，很容易發(fā)生改變，繼而導致疾病的發(fā)生［14］，目前已有研究發(fā)現腫瘤微環(huán)境（The tumor micro-environment，TME）在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和預后中起著重要的作用［1］。巨噬細胞是TME的主要貢獻者，稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。在炎癥反應過程中，TAMs的表型和功能不斷變化，參與不同的調控網絡。TAMs的表型與代謝和分泌因子的釋放有關，促進宮頸癌轉移過程中血管生成和淋巴管的形成，從而影響宮頸癌的預后。陰道微生態(tài)失平衡不僅可導致陰道炎的發(fā)生，也與宮頸病變密切相關。乳酸桿菌可能通過降解糖原，產生乳酸，維持陰道酸性環(huán)境及自凈能力，還能維持局部免疫功能，同時乳酸桿菌還可抑制致癌物質的形成、抗突變、誘導宮頸癌細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的作用［16，17］。上述宮頸癌的發(fā)生已有較多研究發(fā)現與陰道菌群環(huán)境有關，白血病患者免疫屏障被破壞，陰道菌群環(huán)境也亦發(fā)生改變，分析白血病侵犯生殖系統很可能與此有關，但尚需進一步研究。

3.3 篩查譜的建立根據Kosari等［3］判定宮頸原發(fā)淋巴瘤的標準，該研究6例均為繼發(fā)性的宮頸病變。這6例患者根據臨床分期Ⅱa期2例，Ⅱb期1例，Ⅰa期2例，Ⅲb期1例，其中1例Ⅲb期為宮頸小細胞惡性腫瘤，有白血病病史2年，治療1年自行停止，2年內從未行婦科方面相關檢查，也無性生活史，因陰道大出血腫瘤破裂才就診，失去手術及治療機會，同時家人因個人原因后續(xù)未治療，3個月后死亡。Ⅱa期2例中1例是白血病確診8個月因陰道大出血就診發(fā)現，后積極化療存活至今。另1例是確診白血病26個月，因同房出血就診，確診轉移性宮頸惡性腫瘤，但化療后2年失訪。Ⅱb期小細胞型的1例，確診原發(fā)病36個月后因絕經后異常陰道流血就診發(fā)現，積極治療6個月死亡。Ⅰa期2例均因同房時有接觸性出血就診，早期發(fā)現，經過化療存活至今。根據以上患者的臨床特點，宮頸病變查出的中位時間為確診淋巴造血組織腫瘤后20個月，并且多數為年輕患者，在血液科接受治療，但未行相關生殖道方面檢查，有了相應的臨床表現后才接受婦科檢查，發(fā)現宮頸病變，因此對于確診淋巴造血組織腫瘤的這部分患者，筆者建議同時行婦科生殖道方面檢查很有必要，可以做到提前篩查、早期診斷、早期治療。

3.3.1 女性生殖系統篩查譜的內容包括 （1）婦科超聲診斷；（2）宮頸癌篩查（TCT、HPV）；（3）相關腫瘤標志物：血清鱗狀細胞癌抗原（SCCA）；糖類抗原（CA125）；人附睪蛋白4（HE4）等；（4）宮頸及子宮內膜細胞采集；（5）婦科炎癥篩查（白帶常規(guī)分析、C反應蛋白檢測）。

3.3.2篩查周期 為淋巴造血組織腫瘤發(fā)現的同時，即行篩查譜檢查，如結果為陰性，則可間隔3個月后復查，如3個月復查仍為陰性則可間隔6個月；以后復查間隔時間為6個月；如檢查有陽性發(fā)現則應行如下診治：（1）對于超聲診斷有異常者，可行相關CT或MRI檢查，進一步明確診斷；（2）對于宮頸癌篩查異常者，按“三階梯”診療程序，最終以宮頸活檢后的病理診斷確定治療方案；（3）相關腫瘤標志物出現異常，則根據結果選擇下一步檢查，明確是否有相關部位的轉移；（4）對于異常陰道流血，如宮頸外觀未見異常，則應行宮頸及子宮內膜細胞采集檢查；（5）婦科炎癥方面檢查如有異常，則應積極治療，改善陰道菌群環(huán)境，維持正常陰道酸性環(huán)境及自凈能力，維持局部免疫功能。

筆者所在醫(yī)院將不同的婦科腫瘤在不同環(huán)境及不同軍種的女軍人中建立篩查譜，使患者得到了及時的治療。因此對于非婦科原發(fā)疾病的患者，根據不同病情建立不同的篩查譜，有助于為廣大女性早期發(fā)現異常情況，盡早治療，提供有力依據。該文提示患有淋巴造血組織腫瘤的女性患者，通過篩查譜及篩查周期的建立，大大提高早期診斷率，降低繼發(fā)轉移晚期惡性腫瘤發(fā)生，做到早期發(fā)現、早期治療，并提高患者的生活質量。