耐青霉素肺炎鏈球菌的流行病學(xué)特征及相關(guān)治療概況

孟媛媛，吳濤濤，乾 蓮，史天潔，郝夢格

肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae，SP）屬于化膿性球菌，它在人類鼻咽部屬于正常菌群［1］，但當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)可引起腦膜炎、中耳炎、鼻竇炎和社區(qū)獲得性肺炎等疾病［2］。自20世紀(jì)60年代首次分離出青霉素敏感性低的肺炎鏈球菌以來，耐青霉素類肺炎鏈球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）開始在世界傳播［3］。PRSP不僅對青霉素耐藥，也對其他β－內(nèi)酰胺類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素耐藥，這對臨床治療和患者的預(yù)后帶來了巨大的威脅。為此，筆者就PRSP引起的相關(guān)疾病及藥物治療與防控研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為PRSP的感染控制及臨床治療提供參考。

1 PRSP的產(chǎn)生機(jī)制

Reinert等［4］認(rèn)為肺炎鏈球菌對青霉素以及其他β－內(nèi)酰胺類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素耐藥的主要原因是青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)構(gòu)改變及與青霉素結(jié)合力的下降。青霉素和其他抗生素可以通過與PBP結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成引起細(xì)菌細(xì)胞死亡從而發(fā)揮殺菌作用。當(dāng)青霉素結(jié)合蛋白的數(shù)量、種類或者與抗生素的親和力發(fā)生變化時(shí)，會(huì)影響細(xì)菌的形態(tài)或?qū)股氐拿舾行浴?/p>

目前國內(nèi)外研究表明，肺炎鏈球菌共包含6種PBPs，分別是PBP1a、PBP2a、PBP1b、PBP2b、PBP2x和PBP3，與青霉素親和力由小到大排列順序?yàn)镻BP3

2 PRSP的流行病學(xué)

澳大利亞的Hansan等［8］在1967年首次報(bào)道了從支氣管擴(kuò)張伴隨低丙種球蛋白血癥的患者痰液中分離出的PRSP。20世紀(jì)90年代，世界各地有關(guān)PRSP流行的研究報(bào)道明顯增加，引起了人們的重視。近幾年來我國各個(gè)地區(qū)的肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥性也不斷增強(qiáng)。

Li Xin-Xin等［9］對2015年—2017年上海地區(qū)連續(xù)采集的75株肺炎鏈球菌進(jìn)行常規(guī)多重PCR血清學(xué)分型并采用肉湯稀釋法測定藥物敏感性。采用多位點(diǎn)序列分析法（MLST）對分子流行病學(xué)進(jìn)行評價(jià)。其中青霉素不敏感肺炎鏈球菌（PNSSP）僅占16%，多數(shù)（78.67%）呈多藥耐藥。徐英潔等［10］對2016年—2018年天津市第五中心醫(yī)院感染性疾病病原菌的分布及耐藥性進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)在感染的病原菌中，革蘭陽性菌共1109株（35.74%），以金黃色葡萄球菌（16.98%）和肺炎鏈球菌（9.96%）為主，其中肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥性較高。王帆等［11］收集2016年2月—2017年2月河北省兒童醫(yī)院門診及住院332例患兒的痰液，采用恒溫?cái)U(kuò)增芯片法，提取痰液中呼吸道病原菌的核酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)332例標(biāo)本中有161例中培養(yǎng)出病原菌，其陽性率為48.49%，其中耐青霉素肺炎鏈球菌占20.48%。并且還發(fā)現(xiàn)耐青霉素肺炎鏈球菌和耐甲氧西林葡萄球菌檢出率明顯高于其他病原菌。方雪瑤等［12］對2014年—2018年的南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院送檢標(biāo)本進(jìn)行鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性較嚴(yán)重，該院近5年分離的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率均≥25.00%，并且老年人為主要易感人群，感染好發(fā)于春冬季。郭靜等［13］分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院2013年1月—2016年12月臨床微生物室分離的肺炎鏈球菌的藥敏情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率較高。以上結(jié)果都表明我國近幾年來肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥性不斷增強(qiáng)，合理應(yīng)用抗生素進(jìn)行治療是至關(guān)重要的。

3 PRSP引起的相關(guān)疾病及藥物治療

肺炎鏈球菌可引起多種侵襲性疾病［14］和非侵襲性疾病，其中非侵襲性疾病主要包括鼻竇炎、中耳炎、扁桃體咽炎和非菌血癥性肺炎等，侵襲性疾病主要包括腦膜炎［15］、菌血癥、膿毒癥、菌血癥性肺炎和化膿性骨關(guān)節(jié)炎等［16］。易感人群包括老年人、兒童以及伴有其他基礎(chǔ)疾病的青壯年患者［17］。筆者主要選取PRSP引起的腦膜炎與肺炎以及相關(guān)藥物治療進(jìn)行綜述。

3.1 腦膜炎SP作為使人類致病的條件致病菌之一，已經(jīng)受到高度關(guān)注，SP已成為引起兒童化膿性腦膜炎和菌血癥的主要致病菌［18］，尤其是PRSP的多重耐藥性使得臨床上的治療更加困難。

2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報(bào)告顯示［19］，統(tǒng)計(jì)的4595株肺炎鏈球菌中，有84株為腦膜炎分離株（兒童組66株），其中青霉素耐藥菌株74株。吳湘濤等［20］選取2013年3月—2018年10月河南省某醫(yī)院住院診治的SP腦膜炎患兒16例作為研究對象，分離出SP菌株進(jìn)行耐藥分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SP對青霉素及氯霉素的耐藥率為12.5%，而頭孢噻肟、青霉素及氯霉素作為長期治療SP腦膜炎感染的一線藥物，已經(jīng)有SP菌株對其產(chǎn)生耐藥，并且由PRSP感染的腦膜炎預(yù)后極差，患兒出現(xiàn)并發(fā)癥和后遺癥的概率大大提升。蘇敏等［21］分析了四川省某醫(yī)院2008年9月—2014年3月收治的14例小兒SP腦膜炎的臨床特點(diǎn)及耐藥情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該院患兒腦脊液中分離出的SP對青霉素的耐藥性十分嚴(yán)重，對青霉素耐藥率已達(dá)到86%，對阿莫西林耐藥率較低（7%），沒有發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、氯霉素、左旋氧氟沙星耐藥菌株。治療后痊愈10例（71%），有后遺癥2例（14%），死亡2例（14%）。廉榮鎮(zhèn)等［22］采集2007年—2009年某醫(yī)院的住院腦膜炎患兒腦脊液標(biāo)本共49例，并分離培養(yǎng)鑒定SP。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在49份樣本中，有33份樣本（67.3%）對青霉素耐藥（MIC≥0.12μg/ml），僅4例對頭孢曲松為中介株（MIC≥0.5μg/ml且<2μg/ml），無一例顯示完全耐藥（MIC≥2μg/ml）。結(jié)果表明，該地區(qū)引起小兒腦膜炎的SP耐藥情況較嚴(yán)重，尤其對青霉素耐藥率較高，對頭孢曲松的耐藥率尚可。

許多國家進(jìn)行了SP耐藥性監(jiān)測，其中日本［23］曾經(jīng)報(bào)道了最高耐藥性流行菌株，其對青霉素完全耐藥，對頭孢曲松的耐藥率也達(dá)到了45.2%。對PRSP引起的細(xì)菌性腦膜炎，最初美國兒科學(xué)會(huì)建議在細(xì)菌性腦膜炎的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)治療基礎(chǔ)上加入萬古霉素，但由于腦脊液中萬古霉素濃度不高，該藥并不是治療細(xì)菌性腦膜炎的最佳方法［24］。趙秀英等［25］用40只3周齡大鼠建立了肺炎鏈球菌腦膜炎模型，探究聯(lián)合地塞米松治療與肺炎鏈球菌腦膜炎室管膜下區(qū)堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)的關(guān)系，結(jié)果顯示抗生素聯(lián)合地塞米松治療可以上調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長因子在室管膜下區(qū)中的表達(dá)，可能有利于其促進(jìn)神經(jīng)生發(fā)和抵抗細(xì)菌性腦膜炎腦損傷。所以臨床治療肺炎鏈球菌腦膜炎時(shí)，如果出現(xiàn)了PRSP，可以參考抗生素聯(lián)合地塞米松治療來減少神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。溫曉漪等［26］探討了臨床藥師在參與治療由多重耐藥菌的PRSP引起的腦膜炎中的作用，有2例患兒藥敏結(jié)果顯示該致病菌具有多重耐藥性，首選萬古霉素進(jìn)行治療，治療效果不佳，臨床藥師便建議主治醫(yī)師換用利奈唑胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在換用利奈唑胺進(jìn)行治療后2周，2例患兒痊愈出院。2017年美國感染病學(xué)會(huì)（ISDA）推出了新版《2017年醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎治療指南》［27］，該指南中提出對青霉素或者萬古霉素耐藥的患者，可以選擇利奈唑胺作為替代藥物。

3.2 肺炎肺炎是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，肺炎鏈球菌是引起該疾病發(fā)生的最常見的病原菌之一。臨床上常使用青霉素等抗生素進(jìn)行治療，但近年來由于抗生素的濫用，臨床上也逐漸出現(xiàn)一些由PRSP引起的肺炎。

何林等［28］統(tǒng)計(jì)分析了在2016年3月—2018年3月首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院住院SP肺炎患兒的臨床資料及耐藥情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SP對青霉素的耐藥率為46.99%（117/249），且SP對四環(huán)素、頭孢曲松及紅霉素等多種抗生素的耐藥率呈逐漸上升趨勢，其中PRSP的比率上升尤為顯著，提出應(yīng)合理使用抗生素進(jìn)行肺炎鏈球菌肺炎治療，并且加強(qiáng)對SP的耐藥性監(jiān)測。王嫻等［29］選取了2014年3月—2015年7月72例在深圳市某醫(yī)院和深圳市某婦幼保健院兒科收治的多重耐藥的肺炎鏈球菌肺炎患兒，對其引起肺炎的肺炎鏈球菌進(jìn)行藥敏分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多重耐藥肺炎鏈球菌對頭孢菌素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類以及喹諾酮類抗生素均具有較高的耐藥率，而對糖肽類抗生素卻保持較高的敏感率，提出在臨床上可以使用糖肽類抗生素例如萬古霉素對多重耐藥肺炎鏈球菌引起的肺炎進(jìn)行治療。肖培玲［30］選取了2017年1月—2017年10月期間的94例肺炎鏈球菌肺炎患者作為研究對象，進(jìn)行痰熱清與阿奇霉素聯(lián)合治療肺炎鏈球菌肺炎的療效分析，根據(jù)治療方式的不同分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，發(fā)現(xiàn)對肺炎鏈球菌肺炎的患者進(jìn)行阿奇霉素聯(lián)合痰熱清進(jìn)行治療效果較好。姚培麗等［31］選取了浙江某醫(yī)院2018年6月—2019年1月收治的82例肺炎患兒，采用相同方法進(jìn)行觀察研究，結(jié)果療效相同。葉發(fā)揚(yáng)等［32］選取2016年3月—2017年7月在某醫(yī)院收治的92例肺炎鏈球菌肺炎小兒患者作為觀察對象，進(jìn)行分析美洛西林聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎鏈球菌肺炎的臨床療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美洛西林聯(lián)合阿奇霉素治療肺炎鏈球菌肺炎可改善小兒患者的病情。錢慧［33］選取了2018年2月—2019年2月在某醫(yī)院就診的80例小兒肺炎鏈球菌肺炎患兒為研究對象，研究了美洛西林聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎鏈球菌肺炎的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療效果更佳。

4 PRSP的預(yù)防和控制

PRSP的預(yù)防和控制包括：（1）使用疫苗預(yù)防［34］。到目前為止，在我國肺炎球菌疫苗屬于第二類疫苗，接種單位應(yīng)遵照《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》和《預(yù)防接種工作規(guī)范》的要求，按照疫苗說明書規(guī)定受種者及時(shí)接種疫苗。（2）注意空氣流通，減少室內(nèi)空氣污染［35］。多外出活動(dòng)，增強(qiáng)自身的免疫力，能夠有效防止PRSP的感染。由于細(xì)菌一般通過飛沫傳播，故當(dāng)家人患流感等疾病時(shí)，應(yīng)注意自身的防護(hù)，避免直接接觸。在疾病流行時(shí)期應(yīng)該避免去到人員密集的公眾場所。（3）在臨床治療方面應(yīng)該注意抗生素的合理應(yīng)用，避免多重耐藥菌的出現(xiàn)。

PRSP感染引起的侵襲性疾病嚴(yán)重影響了兒童、老人以及免疫力低下人群的身體健康，目前臨床上常用的抗PRSP藥物如紅霉素、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、克林霉素、復(fù)方新諾明、阿莫西林/克拉維酸等藥物的敏感性逐年降低［36］，使得由PRSP引起的疾病的相關(guān)治療變得更加復(fù)雜，這就要求臨床上要通過對細(xì)菌的藥敏檢測、耐藥基因型的檢測來選擇合適的抗菌藥物、根據(jù)PRSP所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制不斷地研究開發(fā)抗菌藥物，有效地控制日益嚴(yán)重的PRSP感染問題。