兒童高血壓的藥物治療進展＊

黃 釗，許 君，楊亞梅，陳麗星

根據(jù)研究顯示，我國人群高血壓的患病率仍呈升高趨勢［1］，兒童高血壓情況同樣不容樂觀。根據(jù)2010年全國學生體質(zhì)與健康的調(diào)研報告統(tǒng)計，我國中小學生的高血壓患病率為14.5%，且男生（16.1%）高于女生（12.9%）［2］，1991年—2015年中國兒童青少年血壓水平及高血壓檢出率均呈增加趨勢［3］。一項基于24年的北京血壓隊列研究［4］表明，兒童時期血壓升高加速了成年早期或中期心血管重構(gòu)。兒童時期血壓持續(xù)偏高的個體如果不及時干預，將可能發(fā)展為成年高血壓，并較早出現(xiàn)靶器官損傷［5，6］。所以如果能早期識別和干預兒童青少年高血壓，對于防止并發(fā)癥及預防和控制成人心血管疾病具有重要意義。

1 兒童高血壓定義

2017年 范 暉 等［7］制 定 了 中 國3～17歲 兒 童 性別、年齡別和身高別的兒童血壓參照標準，參照人群的性別、年齡、身高對應的第90、95和99百分位（P90、P95和P99）血壓值的百分位值作為評價依據(jù)，即：（1）正常血壓：收縮壓／舒張壓＜P90；（2）高血壓前期或正常高值血壓：P90≤收縮壓／舒張壓

2 非藥物治療

研究表明喜歡吃高脂肪食物和甜食、口味偏咸是兒童高血壓的危險因素，學齡期兒童及青少年超重或肥胖會明顯增加高血壓的發(fā)生風險，每天夜間的休息時長、喜歡吃綠葉蔬菜、運動是兒童青少年高血壓的保護因素［10-12］。

非藥物治療主要是指通過改變生活方式，減少高血壓的危險因素，生活方式的改變對于任何患有高血壓的兒童或青少年來說都十分重要，包括定期進行體育鍛煉，控制體重，限鹽飲食，多食用新鮮水果、蔬菜、低脂乳制品及富含鈣、鎂、鉀及鋅的食物，充足睡眠、吃早飯、不吸煙及不飲酒等健康的生活方式對于兒童青少年高血壓的基礎治療同樣意義重大。最新的橫斷面研究表明智能手機成癮可能是青少年高血壓的新危險因素［13］，減少每日智能手機的使用時間可能對減低兒童及青少年血壓水平有所幫助。

3 藥物治療指征

2017年加拿大關于兒童高血壓的指南［14］建議，當高血壓患者出現(xiàn)以下情況應該開始藥物治療：（1）癥狀性高血壓；（2）高血壓靶器官損傷；（3）2級高血壓；（4）血壓≥P90且合并1型或2型糖尿病、慢性腎臟病或心力衰竭；（5）沒有靶器官損害的1級高血壓，經(jīng)過≥6個月的非藥物性治療后仍未改善。

4 血壓控制目標

總體目標是將血壓控制達到一個能降低兒童時期靶器官損傷風險的水平，并能降低其成年期高血壓及其相關心血管疾病風險的水平。對于沒有并發(fā)癥的原發(fā)性高血壓且沒有高血壓靶器官損害的兒童，其目標血壓應控制在同性別、年齡、身高兒童血壓的P95以下；伴并發(fā)癥或有高血壓靶器官損害的兒童，無論原發(fā)還是繼發(fā)，其目標血壓應控制在同性別、年齡、身高兒童血壓的P90以下［15］。此外，歐洲高血壓學會近年提出合并慢性腎臟病的高血壓兒童應將血壓控制在P75以內(nèi)，若慢性腎病與蛋白尿均存在，則應使血壓低于P50［16］。

5 藥物治療原則

兒童高血壓的藥物治療常采用升階梯療法，一旦選擇了合適的藥物，兒童應以單藥的最低推薦劑量開始治療，在該劑量逐漸上調(diào)直至血壓降至目標范圍或達到最大推薦劑量，如果使用任何單一藥物的最大推薦劑量或耐受劑量仍不能成功達到目標血壓，則建議換用另一種藥物或者聯(lián)合治療［17］，用藥期間需要隨訪及監(jiān)測患者血壓水平，個體化調(diào)整治療方案。

6 藥物分類

通過兒童用藥及安全數(shù)據(jù)研究，2017年美國兒科學會推薦將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、長效鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）或噻嗪類利尿劑作為兒童原發(fā)性高血壓的推薦治療藥物，不推薦β-受體阻滯劑作為兒童高血壓的初始治療［18］。近10余年歐美各國已完成了20余種抗高血壓藥物的臨床試驗，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了11種降壓藥物（包括經(jīng)批準用于靜脈注射的艾司洛爾）用于治療兒童及青少年高血壓［19］。兒童高血壓常用降壓藥物推薦劑量及用法見表1［16，20，21］。

6.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑該類藥物通過競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，使血管緊張素Ⅱ的生成減少、減少醛固酮分泌以及減慢有血管擴張作用的緩激肽的降解，舒張血管，從而降低血壓，在對兒童用藥研究當中，刺激性干咳和血管性水腫等不良反應均較成人少見。ACEI在兒科用藥中具有最高的安全性［22］，而高鉀血癥、妊娠、雙側(cè)腎動脈狹窄患者則需禁用。目前我國國家藥品監(jiān)督管理局（State Drug Administration，SDA）批準的用于兒童降壓的ACEI的僅有卡托普利，卡托普利為短效制劑，需頻繁給藥，2～3次/d，可能造成血壓波動，對靶器官的保護不利；通過美國FDA批準用于兒童降壓的ACEI依那普利、福辛普利、賴諾普利、貝那普利均為長效制劑，在兒童試驗中均證明有良好的安全性及耐受性［19］。

6.2 血管緊張素受體阻滯劑主要通過阻滯血管緊張素Ⅱ的血管收縮、水鈉潴留與重構(gòu)作用而發(fā)揮降壓作用。這類藥物不影響緩激肽代謝水平，引起刺激性干咳的頻率較低，常見不良反應有頭痛、頭暈，因其有與ACEI相似的作用機制，可用于不能耐受ACEI的高血壓患者，禁忌證同ACEI。我國尚無被SDA批準的血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）兒童用藥。目前氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦已經(jīng)通過美國FDA批準用于兒童降壓。一項國外的臨床實驗研究［23］表明，氯沙坦可顯著降低1～17歲兒童的蛋白尿水平，優(yōu)于安慰劑（血壓正常人群）和氨氯地平（高血壓人群）。

表1兒童高血壓常用降壓藥物推薦劑量及用法

6.3 鈣通道阻滯劑分為二氫吡啶類及非二氫吡啶類，主要通過阻滯血管平滑肌的鈣通道，減弱興奮-收縮偶聯(lián)，抑制血管平滑肌收縮，進而降低血壓。此類藥物常見的不良反應包括心跳加快、面色潮紅、頭痛、腳踝部水腫。我國SDA和美國FDA目前批準用于兒童的CCB類藥物僅有氨氯地平。第二、三代二氫吡啶類CCB有非洛地平和氨氯地平，短效硝苯地平作為第一代二氫吡啶類CCB，因缺乏大型的兒童臨床研究數(shù)據(jù)，尚不能證實其安全性和有效性。尼卡地平常用于高血壓急癥中，劑量1～3μg/kg·min，靜脈用藥5～10 min后起效。非二氫吡啶類CCB因其負性肌力作用，較少用于高血壓治療中［24］。

6.4 β-受體阻滯劑主要包括非選擇性β受體阻滯劑和選擇β1受體阻滯劑，可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低血管張力，抑制心肌收縮力和減慢心率從而降低心排血量，發(fā)揮降壓作用。此類藥物主要的不良反應是心動過緩、乏力，對支氣管哮喘、急性心力衰竭、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度及以上房室傳導阻滯患者禁用，運動員應慎用。目前通過我國SDA批準的兒童用藥有普萘洛爾、阿替洛爾，美國FDA批準用于兒童降壓的有美托洛爾、艾司洛爾。為防止反彈性高血壓和心動過速，使用β受體阻滯劑時應避免突然停藥。

6.5 利尿劑包括袢利尿劑、噻嗪類利尿劑及保鉀利尿劑，主要通過減少鈉和水的重吸收，減少細胞外容量，降低左心室充盈從而達到降壓作用。此類藥物長期使用可引起電解質(zhì)及代謝紊亂，使用時需嚴密監(jiān)測電解質(zhì)水平并隨訪血脂、血糖、尿酸等，運動員應慎用。目前關于利尿劑治療兒童高血壓的研究較少，我國SDA批準用于兒童降壓的利尿劑有氫氯噻嗪、呋塞米、氨苯蝶啶、氯噻酮，美國FDA尚無批準用于兒童降壓的利尿劑。高血壓患者若存在水鈉潴留應首選利尿劑降壓，例如充血性心力衰竭、腎小球腎炎等。原發(fā)性高血壓患者常選擇噻嗪類藥物降壓，如氫氯噻嗪。呋塞米作為傳統(tǒng)降壓藥，很少被單獨用于治療高血壓［24］。由醛固酮增多癥導致高血壓的患兒可嘗試使用氨苯蝶啶及螺內(nèi)酯。

6.6 α受體阻滯劑α受體阻滯劑能與α受體結(jié)合，阻滯兒茶酚胺的收縮血管作用，舒張血管而達到降壓目的。目前常用的非選擇性的α受體阻斷劑有酚妥拉明，常用的選擇性α1受體阻滯劑有哌唑嗪，二者一般不作為一線降壓藥物，常用于難治性高血壓，主要不良反應為體位性低血壓，此外，酚妥拉明還因其對α2受體的阻滯作用可能導致反射性心跳加快。目前通過我國SDA批準用于兒童的α受體阻滯劑僅有哌唑嗪。哌唑嗪起始劑量為0.05～0.10 mg/kg·d，最大劑量為0.5 mg/kg·d，分3次服用，酚妥拉明主要用于高血壓危象，是嗜鉻細胞瘤所致高血壓的首選藥物，起始劑量為0.1 mg/kg·d，靜脈注射［24］。

6.7 血管平滑肌擴張藥此類藥物直接作用于血管平滑肌，通過松弛血管平滑肌、舒張小血管發(fā)揮降壓作用。硝普鈉通過釋放一氧化氮擴張小動脈、小靜脈降低血壓，治療起始劑量0.5～1.0μg/kg·min，根據(jù)降壓效果逐漸調(diào)整，常規(guī)劑量為3～5μg/kg·min，最大劑量不應超過8μg/kg·min，大劑量或長時間使用可能引起氰化物在血液中濃度升高而中毒，故應該監(jiān)測血藥濃度［25］。二氮嗪靜脈注射能夠快速降低血壓，但是血壓控制時間短，可能發(fā)生降壓過度且易引起血壓波動、反射性心動過速和水鈉潴留，二氮嗪還可能導致高血糖［26］。

近年來，關于兒童青少年高血壓的研究逐年增加，國內(nèi)這方面的臨床研究尚處發(fā)展階段，大部分兒童高血壓治療經(jīng)驗主要來源于成人數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗，高血壓藥物在兒童及青少年治療中的安全性及有效性缺乏高質(zhì)量的支持證據(jù)，仍需大量的臨床研究來指導我國兒童高血壓的規(guī)范化診治。