同型半胱氨酸聯(lián)合高敏C 反應(yīng)蛋白預(yù)測卒中后抑郁的價值研究

李 霞，王厚清，許 鐵，吳夢迪，李 勛

缺血性腦卒中是導(dǎo)致我國成人死亡和殘疾的主要原因之一[1]。 卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是腦卒中后常見的并發(fā)癥，約有三分之一的卒中幸存者可能發(fā)生。 PSD 對卒中相關(guān)的預(yù)后存在負(fù)面影響，表現(xiàn)為嚴(yán)重功能殘疾，更差的認(rèn)知障礙，更高的死亡率和卒中復(fù)發(fā)率[2]。 因此，早期識別腦卒中患者的抑郁癥狀并進行抗抑郁治療可能會帶來更好的功能轉(zhuǎn)歸[3]。 目前一些研究表明血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 和高敏C 反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)與PSD獨立相關(guān)[4]，但它們的聯(lián)合預(yù)測作用尚未得到很好的研究。 本研究評估Hcy 和hs-CRP 這兩種生物標(biāo)志物聯(lián)合對PSD 的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年5—8 月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的110 例急性缺血性腦卒中患者進行前瞻性研究，其中男性82 例、女性28 例，年齡42～80 歲。 患者發(fā)病3 個月時，采用漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)[5]將患者分為卒中后抑隨組(PSD)組40 例和非卒中后抑郁組(NPSD)組70 例。 兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、既往疾病史、教育程度及發(fā)病至入院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 所有入組患者根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]進行常規(guī)治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號XYFY2019-KL112-01)，并經(jīng)患者知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①入選時間均為發(fā)病至入院2 周之內(nèi)；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT 排除腦出血。 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，合并其他可能影響Hcy 水平的代謝的疾病，如心肝腎功能不全、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、內(nèi)分泌功能失調(diào)、休克等，合并卒中前2 周內(nèi)影響hs-CRP 水平的感染性疾病，發(fā)病前服用影響Hcy和hs-CRP 水平的藥物；②腦卒中病情危重，伴明顯失語(感覺性失語和運動性失語)或嚴(yán)重認(rèn)知障礙(簡易智能狀態(tài)檢查量表評分文盲≤17 分，小學(xué)≤20 分，中學(xué)≤22 分，高中及以上≤23 分)，無法理解量表內(nèi)容，嚴(yán)重功能殘疾(改良Rankin 量表評分＝5)，無法完成評分者；③既往或目前有抑郁癥、癲癇發(fā)作史和精神分裂癥等精神疾病者。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者的基線資料，包括性別、年齡、BMI、婚姻狀況、教育水平、發(fā)病至入院時間、吸煙史、飲酒史、高血壓、心臟病、糖尿病、卒中史以及其他系統(tǒng)疾病和入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)等。 受試者于入院后次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下常規(guī)抽取肘部靜脈血液，檢測患者Hcy、hs-CRP、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(neutrophil，NEU)、淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocyte，LYM)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-Dimer，DD)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin， DBIL)、 甘 油 三 酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。 計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。 不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(IQR)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。 分類計數(shù)資料均采用例數(shù)(n)和百分比(%)表示，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗。 采用Logistic 回歸分析篩選影響患者抑郁的危險因素。 采用ROC 曲線分析各指標(biāo)診斷PSD 的價值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實驗室檢驗指標(biāo)比較 PSD組患者Hcy、hs-CRP、NLR(NEU/LYM)及FIB 明顯高于NPSD組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；TC、LDL-C低于NPSD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；TG、HDL-C 低于NPSD組，WBC、D-D、TBIL、DBIL、FPG及HbA1c 均高于NPSD組患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，表1。

2.2 影響患者發(fā)生PSD 因素的Logistic 回歸分析以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)包括Hcy、hs-CRP、NIHSS 評分、NLR、FIB、TC 及LDL-C 進行多因素二元Logistic 回歸模型。 結(jié)果顯示Hcy、hs-CRP 有統(tǒng)計學(xué)意義，且均為PSD 發(fā)生的獨立危險因素，表2。

2.3 Hcy 和hs-CRP 與HAMD 評分的Spearman 相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果表明，HAMD評分與Hcy(r＝0.540，P＝0.000)和hs-CRP(r＝0.488，P＝0.000)呈正相關(guān)性。

2.4 Hcy、hs-CRP 和Hcy 聯(lián)合hs-CRP 預(yù)測PSD 發(fā)生的AUC 由ROC 曲線分析可知，當(dāng)Hcy 聯(lián)合hs-CRP 時，AUC 為0.870，以0.275 作為截點時，約登指數(shù)最大，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為77.5%和78.6%。 Hcy、hs-CRP 單獨預(yù)測PSD 的AUC 分別為0.765 和0.800，圖1。

表1 兩組患者實驗室檢驗指標(biāo)比較

表2 影響患者發(fā)生PSD 的Logistic 回歸分析

圖1 Hcy、hs-CRP 和Hcy 聯(lián)合hs-CRP預(yù)測PSD 的AUC

3 討論

目前臨床上對PSD 的診斷主要依據(jù)抑郁癥評估量表，病情嚴(yán)重程度和預(yù)后則依賴癥狀量表，需要掌握相關(guān)評估量表的時間和范圍規(guī)律。 PSD 早期識別和治療可能達到更好的預(yù)后，但是PSD 病理機制尚未清楚，可能涉及炎癥及細(xì)胞因子和中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂。 有證據(jù)表明，炎癥通過刺激不同的促炎標(biāo)志物，如hs-CRP[7]，在PSD 中發(fā)揮作用。 Wium-Andersen 等[8]對73131人的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)CRP 水平升高與心理困擾和抑郁的風(fēng)險增加有關(guān)。 本研究發(fā)現(xiàn)與之相似，PSD組hs-CRP 高于NPSD組，且hs-CRP 與HAMD 評分呈正相關(guān)。Hcy 是一種含硫氨基酸，高半胱氨酸水平會導(dǎo)致腦血管疾病和神經(jīng)遞質(zhì)缺乏，從而導(dǎo)致情緒低落[9]，有研究表明，總血漿高半胱氨酸水平升高的抑郁癥患者的血清，紅細(xì)胞和CSF 葉酸水平顯著降低，而CSFS-腺苷甲硫氨酸水平也較低[10]。 另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿Hcy 升高的腦卒中患者，發(fā)生PSD 的風(fēng)險增加70%[11]。 Pascoe 等[12]報道，在瑞典中風(fēng)老年幸存者中，Hcy 與抑郁癥相關(guān)，與本研究一致。 雖然一些研究表明Hcy 和hs-CRP 與PSD 獨立相關(guān)，但結(jié)果不一致。 此外，雖然在許多疾病中Hcy 與hs-CRP 之間存在相互作用，但他們對PSD 的影響一般是獨立研究的，兩者之間的相互作用關(guān)系還沒有得到很好的研究。 本研究通過對急性缺血性腦卒中患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，PSD 患者的Hcy 和hs-CRP 水平顯著高于非PSD 患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，ROC 曲線結(jié)果顯示，Hcy 聯(lián)合hs-CRP 預(yù)測PSD 的AUC 為0.870(95%CI:0.804 ～0.936，P＜0.001)，大于Hcy 或hs-CRP 單一指標(biāo)AUC，說明Hcy 聯(lián)合hs-CRP 預(yù)測效能優(yōu)于單一指標(biāo)。 有研究報道，hs-CRP 和Hcy 水平升高能夠破壞血腦屏障，并通過增加活性氧產(chǎn)生來促進神經(jīng)變性和神經(jīng)遞質(zhì)分布[13]。 Hcy 可能通過刺激hs-CRP 的產(chǎn)生在血管平滑肌細(xì)胞中引發(fā)炎癥反應(yīng)[14]，并且在許多疾病和健康條件下，血清Hcy 濃度與血清hs-CRP 水平顯著相關(guān)[15]。 Hcy 和hs-CRP 可以相互作用并共同增加PSD 的可能性在生物學(xué)上是合理的。 因此，可以依據(jù)患者Hcy 聯(lián)合hs-CRP 水平來充分評估預(yù)測PSD 的發(fā)生。

綜上所述，急性缺血性腦卒中急性期高Hcy 和高h(yuǎn)s-CRP 水平的共存與隨后的PSD 顯著相關(guān)，Hcy聯(lián)合hs-CRP 預(yù)測評估PSD 的能力高于單一指標(biāo)，且Hcy 和hs-CRP 測量簡單迅速、費用較低，值得臨床推廣。 對于hs-CRP 和Hcy 水平均較高的腦卒中患者，應(yīng)強調(diào)及早發(fā)現(xiàn)識別并進行有針對性的生活方式干預(yù)和早期抗抑郁治療，改善腦卒中患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。