帕金森病和維生素D受體多態性的研究進展

呂慧

【摘 要】帕金森病是常見的中樞神經退行性疾病，發生率和病殘率較高，治療效果有限，為家庭和社會帶來沉重負擔。維生素D受體多態性是神經退行性疾病的潛在因素。本文簡要總結了目前國內外對帕金森病和維生素D受體多態性的研究進展。

【關鍵詞】帕金森病;維生素D受體多態性

【中圖分類號】R742.5 【文獻識別碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）05-0296-01

中國約2000萬人患帕金森病（Parkinsons disease， PD），超過65歲的老年人占1.7%;美國約150萬人患病。PD的病因尚未完全明確，目前主要被認為是遺傳易感性和環境因素的相互作用所致。

維生素D受體（Vitamin D receptor， VDR）多態性，即單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms， SNPs）可能影響VDR活性，是神經退行性疾病的潛在因素。VDR的基因位于12號染色體q13.11中，帶有很強的鎖鏈不平衡，所以在3末端有3個SNPs，分別是BsmI （rs1544410）、ApaI （rs7975232）和TaqI （rs731236），其中前兩者都位于內因子8，而TaqI在外顯子9之中。其他多態性：FokI （rs2228570）位于起始密碼子區域;rs4334089位于5非翻譯區內;rs11568820位于啟動子之中。這種等位基因的變化可能有功能性的意義。

1 外國白種人PD的研究進展

MEGAN W BUTLER等為評估PD中VDR的遺傳效應進行了研究。通過對770個白種人PD家庭檢測，發現30 taqSNPs VDR作為PD發病風險的離散特征和PD發病年齡的量化特征。通過對全基因組協會研究結構篩選出的獨立的白種人群體（267個PD患者和267個健康對照者） 測試18個VDR SNPs，發現VDR 5末端的SNPs和PD的發病風險和發病年齡均相關，其中與發病年齡相關性更大。進一步研究發現，VDR 3末端的SNPs與PD發病年齡也相關，但與發病風險無關。因此可見，VDR作為PD的潛在的易感基因，并為維生素D在PD中的重要作用提供支持依據[1]。

Nicole M Gatto等檢測到PD患者VDR多態性和認知能力的下降。在帕金森環境基因研究中，針對190名非西班牙裔白種人PD患者的基因研究，成功研究出7個VDR多態性。以簡明精神狀態檢查表 （Mini-Mental State Exam， MMSE） 為基線評估患者的認知能力，以此來評估VDR SNP基因型和MMSE縱向變化之間的相關性。選擇的PD病例平均診斷時間為67.4歲，平均隨訪時間為7.1年。排除年齡、性別、教育和PD患病時間等干擾，每額外增加一個FokI A等位基因，每年隨訪MMSE總分便下降0.115。FokI A等位基因對MMSE的影響和測試之前PD的患病時間以及患者受教育的年限一樣。結果指出Fokl作為一種功能型VDR多態性，和PD患者的認知能力下降有關。而維生素D的代謝途徑對PD患者認知障礙的影響需進一步探索[2]。

Nicole M Gatto等還用紫外線受輻射水平替代維生素D水平，針對其和VDR基因多態性和PD的相關性進行研究。根據地理信息系統對參與者的地理編碼的住宅地址數據和地面紫外線數據來估計受試者既往暴露于紫外線的輻射水平。在非西班牙裔白種人受試者中定位六種VDR基因SNPs。結果顯示：TaqI ?TT （主要等位基因） 基因型純合子降低了PD發病風險的31%;ApaI GG （次要等位基因） 基因型也與降低PD發病風險相關;BsmI雖然有趨勢顯示其GG基因型和降低PD發病風險有關，但在調整協變量后，兩者并沒有明顯的相關性。綜合來看，高度暴露于紫外線輻射的非西班牙裔白種人群VDR多態性可能影響PD的發病風險[3]。

2 韓國人PD的研究進展

目前韓國僅有一個小樣本實驗報道了VDR BsmI多態性和PD之間的關系，因此Seo Young Kang等在此基礎上進一步研究。共有300名韓國人納入實驗：根據聯合國PD協會腦庫標準診斷PD且多巴胺轉運蛋白顯像異常的患者146人、154名健康對照者。用TaqMan基因分型檢測識別VDR基因的四種SNPs：BsmI、FokI、ApaI和TaqI。韓國人PD的發病風險與以上四種基因多態性沒有明顯相關性。但在調整的血清25羥基維生素D3的水平后，再對VDR基因的遺傳變異進行分析時發現TaqI和BsmI次要等位基因可增加PD的發病風險。這個結果可由基因-環境的相互作用來解釋，但仍需進一步研究VDR與PD的關系來探索維生素D在PD發病機制中的作用[4]。

3 中國漢人PD的研究進展

Xun Han等進行病例對照證明了在中國漢人中散發PD的發生和進展風險可受VDR基因多態性影響。通過聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性分析技術，從漢人中選取FokI C/T和BsmI G/A兩種SNPs的260個PD患者和282個相應的健康人進行實驗。結果顯示：VDR基因多態性FokI C可能是PD和早發PD的一種危險因素;PD組和晚發PD組的多態性FokI C等位基因增加頻率明顯優于對照組;多態性BsmI的基因型或等位基因與PD無相關性。說明VDR多態性FokI C/T可能和PD相關。對于中國漢人散發PD而言，VDR多態性可能改變其遺傳易感性[5]。

綜上所述，通過綜述VDR多態性和PD的研究進展，可看出VDR多態性不同位點和PD的相關性，為進一步研究PD的病因、機制和靶向治療藥物提供參考。

參考文獻

MEGAN W BUTLER， AMBER BURT， TODD L EDWARDS， et al. Vitamin D Receptor Gene as a Candidate Gene for Parkinson Disease[J]. Ann Hum Genet， 2011， 75（2）： 201-210.

Nicole M Gatto， Kimberly C Paul， Janet S Sinsheimer， et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and cognitive decline in Parkinsons disease[J]. Journal of the Neurological Sciences， 2016， 370： 100-106.

Nicole M Gatto， Janet S Sinsheimer， Myles Cockburn， et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and Parkinsons disease in a Population with High Ultraviolet Radiation Exposure[J].

J Neurol Sci， 2015， 352（0）： 88-93.

Seo Young Kang， Suyeon Park， Eungseok Oh， et al. Vitamin D receptor polymorphisms and Parkinsons disease in a Korean population： Revisited[J].Neuroscience Letters， 2016， 628： 230-235.

Xun Han， Li Xue， Yongsheng Li， et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and its association with Parkinsons disease in Chinese Han population[J]. Neuroscience Letters， 2012， 525： 29-33.