單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在中醫(yī)藥臨床研究中的探索與思考

張 賀，李秋憶，樊懿萱，徐 浩

中醫(yī)學(xué)作為世界傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，對我國民族醫(yī)學(xué)及其他國家傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。中醫(yī)藥的形成及發(fā)展源于中國古代人民不斷與疾病斗爭和對自然現(xiàn)象的觀察，并在古代樸素唯物主義的相關(guān)理論的指導(dǎo)下，通過長期實(shí)踐而逐漸形成的獨(dú)特的醫(yī)學(xué)理論體系和診治方法。中醫(yī)的有效性逐漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所驗(yàn)證，但中醫(yī)學(xué)的發(fā)展多以病案記載和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等方式作為臨床評價(jià)手段，這種方式在中醫(yī)學(xué)的發(fā)展過程中雖起到重要作用，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及醫(yī)療理念的改變，其已不再適應(yīng)當(dāng)今中醫(yī)學(xué)發(fā)展的需求[1]。故建立能夠科學(xué)、有效地反映中醫(yī)藥臨床療效的評價(jià)方法及體系，對中醫(yī)藥的發(fā)展、繼承、創(chuàng)新具有重要的意義。中醫(yī)藥的臨床療效評價(jià)方式現(xiàn)多采用隨機(jī)平行對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的療效標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合中醫(yī)證候相關(guān)評分等指標(biāo)作為評價(jià)方式。這種方式在發(fā)展中醫(yī)藥的療效評價(jià)、科學(xué)驗(yàn)證等方面起重要作用，但在醫(yī)療實(shí)踐中，所要面對的是病人個(gè)體，即使患有相同疾病的病人，但因個(gè)體對疾病的反應(yīng)不同、對治療方案的效果反饋存在差異，導(dǎo)致隨機(jī)對照試驗(yàn)中證明對某種疾病有效的干預(yù)措施，作用于某些個(gè)體病例的治療中卻出現(xiàn)療效不明顯或無效的情況[2]。隨機(jī)平行對照試驗(yàn)以觀察平均效果為目的，卻忽視了個(gè)體所反映的相關(guān)信息，導(dǎo)致其結(jié)果在指導(dǎo)臨床應(yīng)用時(shí)具有一定的局限性[3]。中醫(yī)的“同病異治”理論結(jié)合了病人的個(gè)體差異，針對病人個(gè)人進(jìn)行辨證論治，如用隨機(jī)平行試驗(yàn)的結(jié)果指導(dǎo)中醫(yī)藥臨床，就會存在不能突出中醫(yī)藥以個(gè)體化治療的特色。中醫(yī)藥個(gè)體化診療的特色在這種評價(jià)方式中不足以發(fā)揮中醫(yī)藥“辨證論治”的特點(diǎn)，不能體現(xiàn)中醫(yī)藥“辨證論治”的療效優(yōu)勢。尋找出既能體現(xiàn)中醫(yī)診療特色、亦能體現(xiàn)隨機(jī)平行試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)的設(shè)計(jì)方法，將對中醫(yī)藥的發(fā)展起重要作用。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的逐漸發(fā)展及人口老齡化的趨勢，許多醫(yī)生認(rèn)識到干預(yù)整體人群為主的慢性病治療，往往在病人個(gè)體中存在干預(yù)療效不佳等情況。在整體人群的干預(yù)措施中尋找符合個(gè)體化的治療、在臨床實(shí)踐中強(qiáng)調(diào)病人個(gè)體特征的觀念日益得到臨床醫(yī)師的重視[4-5]。倡導(dǎo)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“以病人為中心”的診療理念及解決隨機(jī)平行試驗(yàn)大樣本所帶來的平均效應(yīng)等的局限性，流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)專家Gordon教授將單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)用于慢性內(nèi)科疾病中，以評價(jià)治療措施在疾病中的療效，并取得了初步的成功[2]。目前，單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)被認(rèn)為是可以用最科學(xué)的試驗(yàn)方法、切實(shí)地為每個(gè)病人謀取最大化利益的一種臨床試驗(yàn)研究方法，甚至被認(rèn)為具有最高級別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[6]。辨證論治作為中醫(yī)診療的精髓，形成了中醫(yī)個(gè)體化治療的特點(diǎn)，與以個(gè)體化評價(jià)為理念核心的單病例隨機(jī)對照設(shè)計(jì)有機(jī)結(jié)合，為更合理地評價(jià)中醫(yī)藥的臨床療效提供了契機(jī)。

1 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理、模式及特點(diǎn)

單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)以病人個(gè)體作為研究對象，對研究對象進(jìn)行多輪的自身交叉對照試驗(yàn)。受試者既作為試驗(yàn)者，也作為對照者。評價(jià)干預(yù)措施的療效，試驗(yàn)所選取的觀察指標(biāo)應(yīng)由受試者和研究者進(jìn)行協(xié)商，共同制定(常為研究者和受試者所關(guān)心的癥狀、體征及理化指標(biāo)等)。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)具有傳統(tǒng)隨機(jī)平行試驗(yàn)隨機(jī)、對照、盲法等特點(diǎn)，可在受試者自身進(jìn)行多次交叉、對照研究，直至干預(yù)措施的療效得到肯定或被否定。受試者在進(jìn)行多輪的交叉試驗(yàn)中，可具體觀察到自身對不同干預(yù)措施的反應(yīng)，并結(jié)合研究人員對評價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，得到最適合受試者自身的干預(yù)方案，并可直接指導(dǎo)臨床應(yīng)用，故其試驗(yàn)本身的樣本量為1[7-8]。與傳統(tǒng)的隨機(jī)平行試驗(yàn)比較，具有以下的優(yōu)勢：①受試者在進(jìn)行試驗(yàn)期間，所接受的診療具有較強(qiáng)的針對性及精確性；②試驗(yàn)得出的結(jié)果可以直接運(yùn)用于臨床，對病人個(gè)人進(jìn)行治療，而傳統(tǒng)的隨機(jī)平行試驗(yàn)需等到試驗(yàn)的全程結(jié)束并進(jìn)行相關(guān)資料的統(tǒng)計(jì)分析后才可運(yùn)用于臨床，相比之下，單病例隨機(jī)對照研究可縮短試驗(yàn)周期[9]。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)過程中的治療措施及對照措施的順序均以隨機(jī)的方法產(chǎn)生，每一輪治療期間有一段“洗脫期”，以消除前一干預(yù)措施的殘余影響，洗脫期的長短根據(jù)干預(yù)藥物或相關(guān)干預(yù)措施的半衰期來定。受試者試驗(yàn)期間，對治療措施的順序應(yīng)當(dāng)處于未知狀態(tài)，以保障試驗(yàn)過程中的盲法。通常試驗(yàn)可進(jìn)行3輪或3輪以上治療周期，但如果出現(xiàn)特殊情況，進(jìn)行2輪及2輪以上的周期亦被認(rèn)可[9-10]。其研究模式示意圖如圖1所示。

圖1 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖

單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在臨床應(yīng)用中的適用條件：①慢性疾病。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)可運(yùn)用于病程相對較長，且在一段時(shí)間內(nèi)病情穩(wěn)定、需長期服用藥物治療的慢性疾病中。Guyatt及其他研究者之前對以下的疾病進(jìn)行相關(guān)的單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，如：纖維組織炎(肌風(fēng)濕病)、慢性阻塞性肺疾病、焦慮、失眠、非潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、阿狄森氏病、冠心病、經(jīng)前期綜合征、截癱后痙攣、特發(fā)性水腫、顳葉性癲癇等[4]。近年來，慢性疾病如高血壓、類風(fēng)濕、糖尿病等疾病的相關(guān)研究亦采用了該設(shè)計(jì)方案。②對罕見疾病試驗(yàn)性的治療，或之前很少甚至無相關(guān)研究內(nèi)容的。③對某些疾病干預(yù)措施的療效及安全性尚存疑慮的。④干預(yù)措施具有起效較快、半衰期較短，停止干預(yù)措施后，其影響可很快消失等特點(diǎn)。

2 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域中的可行性分析

作為傳統(tǒng)的隨機(jī)平行試驗(yàn)的補(bǔ)充，單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)具備了傳統(tǒng)隨機(jī)平行試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則，又因能體現(xiàn)出個(gè)體化治療的特點(diǎn)，與中醫(yī)辨證論治有相通之處。單病例隨機(jī)對照研究可能有助于提高中醫(yī)藥的研究質(zhì)量，提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[11]。單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)是以個(gè)體作為研究對象，研究個(gè)體可直接獲得研究的相關(guān)益處，因此，可提高研究對象的依從性。受試者既作為試驗(yàn)者，又作為對照者，故避免了隨機(jī)對照試驗(yàn)在醫(yī)學(xué)倫理中遇到的相關(guān)難題[12]。運(yùn)用單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)來評價(jià)中醫(yī)藥的療效性及科學(xué)性，也存在以下幾方面的難題。

2.1 中醫(yī)藥研究過程中的盲法實(shí)施 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)中的盲法實(shí)施是試驗(yàn)設(shè)計(jì)中必不可少的環(huán)節(jié)。以單個(gè)病例作為試驗(yàn)的研究對象，其盲法的實(shí)施較以群體為研究對象的傳統(tǒng)的隨機(jī)試驗(yàn)而言，更易進(jìn)行。中藥煎劑作為中醫(yī)藥臨床研究的主體劑型，但中藥具有色、味、形及不同煎煮方法的特點(diǎn)，使得盲法的嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)施成為一個(gè)難題。中藥煎劑的標(biāo)準(zhǔn)化制作，當(dāng)由相關(guān)專業(yè)人員負(fù)責(zé)實(shí)施，以期達(dá)到試驗(yàn)組與對照組中藥煎劑在色、質(zhì)、味及包裝上難以區(qū)分鑒別的效果，以保障試驗(yàn)過程中的盲法實(shí)施及試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。如以上兩組煎劑尚不能達(dá)到盲法要求的，可僅對試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)者進(jìn)行設(shè)盲，以達(dá)到預(yù)期效果[13-14]。另有研究者認(rèn)為中藥的使用可用中成藥或中藥顆粒制劑作為研究的劑型進(jìn)行研究可更好地實(shí)施盲法。

2.2 干預(yù)措施洗脫期的確定 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)是在研究個(gè)體上進(jìn)行多次的交叉、對照試驗(yàn)，因此，在每個(gè)周期及每一輪試驗(yàn)之間均需要安排一段時(shí)間的洗脫期來消除前一干預(yù)措施的殘余效應(yīng)影響。洗脫期的長短應(yīng)根據(jù)干預(yù)藥物或干預(yù)措施在體內(nèi)的半衰期來定。但因中藥煎劑或中成藥的藥物成分較復(fù)雜，在體內(nèi)代謝過程常難以確定，半衰期的長短常以研究者的長期臨床經(jīng)驗(yàn)或進(jìn)行相關(guān)預(yù)試驗(yàn)來制定。運(yùn)用該研究的干預(yù)措施需要起效較快，且停止相關(guān)干預(yù)措施后在體內(nèi)失效快，在試驗(yàn)研究前，當(dāng)對試驗(yàn)的干預(yù)措施進(jìn)行相關(guān)預(yù)試驗(yàn)來判定該干預(yù)措施是否具有此方面的特點(diǎn)，以此確定洗脫期的時(shí)間。

2.3 觀察指標(biāo)的選擇及確定 試驗(yàn)觀察指標(biāo)的選擇及確定對于受試者個(gè)人及研究人員而言，應(yīng)當(dāng)具有較強(qiáng)的針對性，通常選擇受試者和研究人員最為關(guān)心的問題，對受試者而言，指標(biāo)的選定常為最為困擾的癥狀、體征或相關(guān)的理化指標(biāo)等。研究人員應(yīng)當(dāng)與受試者進(jìn)行協(xié)商后確定觀察指標(biāo)及運(yùn)用相關(guān)的評價(jià)方法等[7]。

2.4 結(jié)論外推 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)是以單個(gè)受試者作為研究對象，觀察干預(yù)措施對該受試者是否獲益或是否有害，故得出的試驗(yàn)結(jié)論僅適用于受試者自身，因此，結(jié)論不具有共性。但若進(jìn)行多個(gè)相同的觀察指標(biāo)的單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，其得出的結(jié)論對臨床治療方案及指導(dǎo)相關(guān)臨床決策仍具有較高的醫(yī)學(xué)價(jià)值[7，13]。

3 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在中醫(yī)藥研究中的獨(dú)特優(yōu)勢

3.1 用于尋找個(gè)體最佳的中藥劑量 中醫(yī)臨床不僅要有正確的辨證、治則治法，中藥的使用劑量亦發(fā)揮著重要的作用。中藥的使用劑量因醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)不同及各中醫(yī)學(xué)派的獨(dú)特理論而存在著較大的差異[15]。運(yùn)用單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)以研究受試者對不同劑量中藥的反應(yīng)效果，選出符合受試者最佳的中藥劑量并指導(dǎo)臨床應(yīng)用，可使受試者在得到最佳的臨床療效的同時(shí)又避免中藥的浪費(fèi)及過量中藥所帶來的毒副作用。

3.2 評價(jià)辨證論治的有效性及科學(xué)性 辨證論治作為中醫(yī)的診療體系基本特點(diǎn)之一，對受試者進(jìn)行辨證論治與辨病論治或相關(guān)的對癥治療進(jìn)行療效的對比，可用以驗(yàn)證辨證論治的療效，證明其科學(xué)性，以此闡述病人對某一治療措施療效相關(guān)差異性的本質(zhì)。

3.3 評價(jià)中藥治療效果 在選擇合適的中藥進(jìn)行臨床療效的評價(jià)中，單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)可發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢，在新藥研發(fā)中起到重要作用，如越來越多中藥新藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)選擇單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)對其安全性及療效進(jìn)行科學(xué)性的評價(jià)[16]。

4 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)在中醫(yī)藥研究中的局限性

中醫(yī)藥的辨證論治與單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)有機(jī)結(jié)合，可更好地反映以個(gè)體化治療為主的中醫(yī)藥治療的臨床優(yōu)勢。但因該研究方法的樣本量較少、多個(gè)試驗(yàn)周期及中醫(yī)證型的多變、中藥的復(fù)雜性，使得其在中醫(yī)藥臨床研究中存在著局限性。

4.1 樣本量少 單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)因其對單個(gè)受試者進(jìn)行交叉對照多輪次的試驗(yàn)研究，與傳統(tǒng)的隨機(jī)平行試驗(yàn)相比，其樣本量的需求較少，得出的數(shù)據(jù)較少，易出現(xiàn)Ⅱ型錯(cuò)誤(假陰性結(jié)論)[17]，且得出的結(jié)論不具有共性，總體的代表性較差[7，18]。但得出的結(jié)果可運(yùn)用相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行結(jié)論的推論，得出更為普遍的結(jié)論[19]。

4.2 病人病情易波動(dòng) 因該試驗(yàn)設(shè)計(jì)需進(jìn)行多個(gè)周期的試驗(yàn)觀察，故試驗(yàn)的時(shí)間常多于一般的對照試驗(yàn)時(shí)間，在試驗(yàn)研究期間病情或證型易出現(xiàn)波動(dòng)，導(dǎo)致每個(gè)周期的病情或證型不一致，甚至在試驗(yàn)周期中病情出現(xiàn)惡化，導(dǎo)致得出的結(jié)果具有較大的誤差。

4.3 中藥成分的復(fù)雜性 中醫(yī)藥臨床研究中，常以中藥湯劑或中成藥進(jìn)行研究，因中藥含有的成分較為復(fù)雜，難以確定在體內(nèi)的半衰期，故難以確定試驗(yàn)過程中洗脫期的長短。雖然可以通過預(yù)試驗(yàn)判定藥物的半衰期，但因中藥成分較多，有些中藥半衰期較長，導(dǎo)致洗脫期的時(shí)間較長。試驗(yàn)周期較長，受試者的依從性很難得到保證。在較長的試驗(yàn)周期中，影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

5 小 結(jié)

科學(xué)的研究方法是獲取高質(zhì)量臨床證據(jù)的保障。中醫(yī)藥臨床研究以往以病案記載及回顧性經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為主，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展及中醫(yī)學(xué)者的不斷探索，科學(xué)的前瞻性研究逐漸應(yīng)用于中醫(yī)藥的臨床研究中。從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)及病案記載模式向循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變，中醫(yī)藥的研究應(yīng)當(dāng)具有科學(xué)的設(shè)計(jì)方案、可靠的臨床研究方法。單個(gè)病例作為研究對象的單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)將傳統(tǒng)的隨機(jī)平行試驗(yàn)與個(gè)例結(jié)合，更好地體現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療的理念，符合中醫(yī)辨證論治的基本特點(diǎn)，單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)與中醫(yī)藥相關(guān)理論進(jìn)行更為科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)合，用以闡述中醫(yī)相關(guān)理論的科學(xué)性及中醫(yī)藥的臨床療效、中藥新藥的研發(fā)、中藥毒副作用等的研究，使臨床研究符合現(xiàn)代科學(xué)研究一般原則和國際通行標(biāo)準(zhǔn)，使臨床研究結(jié)果具有高質(zhì)量的循證學(xué)依據(jù)，無疑將進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)藥臨床研究的發(fā)展。