中藥穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析

黃龐寧，吳 輝，褚慶民，葉桃春，楊慧芳，劉素麗，潘健略

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指因各種原因導致心臟功能和(或)結構異常，導致外周灌注不足，外周循環瘀血的臨床綜合征，是諸多心血管疾病的終末狀態，嚴重影響病人健康和生活質量。2003年流行病學調查顯示，我國35～74歲成人心力衰竭患病率為0.9%，且其患病率仍在持續增長[1]。近30余年，西醫治療基本形成了以神經內分泌調節為主，心臟電子設備為輔的體系，提高了病人的短期生存率并降低了再住院率，但遠期預后不佳。中藥穴位敷貼是經典的中醫外治法之一，是以中醫理論為基礎，根據經絡學說，將中藥制成丸、散、膏等貼敷于一定的腧穴，通過藥物經皮吸收與腧穴刺激等作用，達到保健養生和治療疾病的一種療法[2]。中藥穴位敷貼治療疾病譜較廣，且具有副作用小、容量負荷少、胃腸反應少、使用便利、經濟實用等特點[3]，值得深入挖掘。近年來，關于穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭的臨床研究逐漸增多，但相關系統評價較少，故本研究擬通過嚴格的納入與排除標準，選擇穴位敷貼治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗(RCT)文獻進行Meta分析，以期獲得其治療慢性心力衰竭更高一級的臨床證據，為其臨床應用提供較為可靠的指導。

1 資料與方法

1.1 納入文獻 本研究納入的文獻為截至2019年6月國內外期刊公開發表的有關中藥穴位敷貼治療慢性心力衰竭的RCT，語種為中文、英文。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：RCT，盲法，語種為中文、英文。②研究對象：臨床癥狀及體征均符合慢性心力衰竭的診斷標準，心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，左心室增大，左心室收縮末期容量增加及左心室射血分數(LVEF)≤50%。③干預措施：試驗組在血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及醛固酮受體拮抗劑等常規治療基礎上加用中藥穴位敷貼治療；對照組進行西藥常規治療。④結局指標：臨床療效(以心功能或中醫證候積分為療效指標)、腦鈉肽(BNP)或氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、LVEF、6 min步行試驗距離(6MWT)等。

1.2.2 排除標準 ①未公開發表的文獻；②非RCT、基礎研究；③數據前后矛盾、原始數據不完整的文獻；④綜述、重復報道文獻等。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，檢索時限為建庫至2019年6月。并手工檢索納入研究的參考文獻及會議論文，以此補充相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行，根據具體數據庫調整檢索策略。中文檢索詞包括：“穴位敷貼”“敷貼”“穴位貼敷”“貼敷”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“心力衰竭”“隨機對照試驗”等。英文檢索詞包括：“acupoint application”“point application”“transdermal administration”“heart failure”“chronic heart failure”“randomized controlled trial”等。以PubMed 數據庫的具體檢索策略為例：①“heart failure”[MeSH]OR“Cardiac Failure”[Title/Abstract]OR“chronic heart failure”[Title/Abstract]OR“Congestive Heart Failure”[Title/Abstract]OR“Heart Decompensation”[Title/Abstract]；②“Acupoint application”[Title/Abstract]OR“Point application”[Title/Abstract]OR “Transdermal administration”[Title/Abstract]；③“randomized controlled trial”[publication type]OR“controlled trial”[publication type]OR “randomized controlled trial”[Title/Abstract]OR“randomized”[Title/Abstract]OR “randomly”[Title/Abstract]OR“randomized”[Title/Abstract]；④：① AND ② AND ③。

1.4 文獻閱讀與數據提取 由兩名研究者獨立閱讀所有下載的文獻摘要，首先排除不符合納入標準的文獻。隨后進一步閱讀全文，存在的分歧由第3位研究員或咨詢相關專業人士解決。閱讀文獻時進行數據提取，包括文獻基本信息、研究對象的基本情況、干預措施、結局指標等。若出現數據缺失、錯誤及不清楚的地方，通過組內討論協商解決。

1.5 文獻質量評價 根據Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。評價納入文獻的隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據是否完整、選擇性報告研究結果等，每項結果分為低風險、不清楚和高風險。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，遇分歧時由第3方介入討論解決。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3統計學軟件進行數據處理。計數資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示，計量資料采用標準均方差(MD)及95%CI表示。各納入文獻間的統計學異質性分析采用χ2檢驗，若P≥0.05 且I2 ≤50%，表明各文獻間統計學異質性較小，采用固定效應模型；若P<0.05 且I2>50%，表明各文獻間統計學異質性較大，分析異質性來源，如異質性來源為統計學異質性，采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。繪制倒漏斗圖以分析發表偏倚。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選 初篩獲得331篇文獻，進行標題和摘要的篩查，排除重復及不相關文獻264篇，閱讀全文，參照納入及排除標準排除非RCT、綜述、重復發表、未提及療程、治療心力衰竭伴隨癥狀、多種中醫療法作為干預手段等文獻后，最終納入19篇[4-22]符合要求的文獻，共19項RCT。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本情況 共納入19項研究，涉及1 511例病人，其中試驗組756例，對照組755例。試驗組最小樣本量24例，最大樣本量66例；對照組最小樣本量24例，最大樣本量67例。對19個RCT的選穴進行頻次分析，發現穴位敷貼治療慢性心力衰竭的高頻選穴主要為：心俞穴(12次)、膻中穴(10次)、內關穴(8次)、神闕穴(6次)、腎俞(5次)。關于臨床療效的評定標準，共有16篇RCT根據2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》將紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級作為療效判定標準，有5個RCT依據《中藥新藥臨床研究指導原則》將中醫證候積分作為療效判定標準。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價 采用 Cochrane 系統評價手冊偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評估，先由兩名研究員獨立進行并交叉核對，若有分歧則共同討論解決。所納入19項研究中，7項采用了隨機數字表法，1項采用區組隨機分配法，9項研究僅提及隨機，2項隨機方法明顯錯誤，僅1項提及盲法且使用信封進行分配隱藏，2項研究交代脫落情況，所有研究均未提及盲法結果的評估及是否存在其他偏倚來源。文獻質量評價見圖2。

圖2 文獻質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NYHA心功能分級療效 16篇文獻[4-19]報道了NYHA心功能分級療效指標，各研究間異質性較小(P=0.07，I2=36%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組NYHA心功能分級療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.23，95%CI(1.16，1.29)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組NYHA心功能分級療效比較的森林圖

2.4.2 中醫證候療效指標 5篇文獻[5，10，15-16，20]報道了中醫證候積分，各研究間異質性較小(P=0.70，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組中醫證候療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI(1.13，1.36)，P<0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組中醫證候療效比較的森林圖

2.4.3 6MWT 8篇文獻[5，12-15，19-21]報道了6MWT，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組6MWT優于對照組，差異有統計學意義[MD=39.97，95%CI(22.18，57.75)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組6MWT比較的森林圖

2.4.4 BNP水平 5篇文獻[5，15-16，21-22]報道了BNP，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組BNP水平低于對照組，差異有統計學意義[MD=-141.13，95%CI(-222.52，-59.74)，P=0.000 7]。詳見圖6。

圖6 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4.5 LVEF 7篇文獻[7，13-16，21-22]報道了LVEF，各研究間異質性較大(P=0.000 5，I2=75%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組LVEF高于對照組，差異有統計學意義[MD=4.02，95%CI(2.05，6.00)，P<0.000 1]。詳見圖7。

圖7 兩組LVEF比較的森林圖

2.5 發表偏倚分析 以NYHA心功能分級療效指標為結局的16項RCT進行倒漏斗圖分析，結果顯示，倒漏斗圖基本對稱分布，發表性偏倚小。詳見圖8。

圖8 漏斗圖

3 討 論

本研究通過對中藥穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭相關臨床試驗進行Meta分析，結果提示，中藥穴位敷貼配合常規西藥治療慢性心力衰竭較單純西藥治療能進一步改善病人心功能及中醫證候積分，說明中藥穴位敷貼能有效緩解慢性心力衰竭病人的臨床癥狀，提高病人生活質量。許多針對慢性心力衰竭合并癥的研究也發現，中藥穴位敷貼在減輕水腫、腹脹、便秘、失眠、出汗等癥狀方面確有療效[23-26]，其機制可能在于：經絡穴位的傳導作用、貼敷藥物透入功能、溫熱刺激作用和經絡腧穴本身所具有的外敏性及放大效應，通過穴位、辛味藥物與局部溫熱刺激等整體疊加激發經氣，調動經脈的功能，使之更好地發揮了行氣血、調陰陽的作用。另一方面，中藥穴位敷貼對LVEF、BNP及6MWT也有不同程度的改善，但各臨床試驗存在較大異質性，這可能與各RCT的基線水平不一致、療程、干預中藥、穴位刺激強度等差異有關。

中醫藥干預慢性心力衰竭已取得階段性進展，但大部分集中于中藥湯劑、中成藥、注射液等方面，盡管中醫藥外治法具有明顯特色和優勢，且相關研究已證實中藥穴位敷貼治療心血管疾病療效確切，但穴位敷貼治療慢性心力衰竭的研究尚欠缺和滯后。本研究通過對中藥穴位敷貼治療慢性心力衰竭的RCT進行Meta分析，發現在常規西藥治療的基礎上運用中藥穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭，可明顯改善病人心功能及臨床癥狀，改善病人生活質量，從而實現慢性心力衰竭的多方位管理。

中藥穴位敷貼治療慢性心力衰竭有以下幾方面的優勢：①心力衰竭病人的液體管理是關鍵，相對口服藥物，中藥穴位敷貼能最大限度地減少多余液體攝入；②通過藥物經皮吸收與穴位刺激雙重機制起作用，保證療效的同時，減少胃腸道不良反應及肝腎功能損傷，避免藥物相互作用；③中藥外用貼劑使用方便，可隨貼隨取，具有使用靈活性及依從性；④外用敷貼治療可最大限制地減少藥材浪費，具有良好的經濟效益；⑤穴位敷貼直達病處，從外治角度彌補內治法的不足，進一步闡釋中醫藥防治慢性心力衰竭的理論，內外結合，豐富中醫藥防治慢性心力衰竭的理法方藥體系。本研究不足之處：①納入評價的文獻質量普遍不高，僅1篇文獻提及盲法，在隨機方法選擇上，部分雖提及隨機分配，但具體方法未知，且個別RCT隨機方法存在明顯缺陷；②納入的所有研究均未對樣本量進行估算，且樣本量普遍偏小，只有2篇文獻報道了隨訪中樣本脫落情況；③所納入的文獻僅1篇報道了穴位敷貼的不良反應[12]，關于穴位敷貼的臨床安全性尚需進一步論證；④納入的研究觀察周期普遍較短，多數為2～4周，無法對再住院率、死亡率等預后指標進行觀察。

綜上所述，本研究結果支持臨床使用中藥穴位敷貼聯合常規西藥綜合管理慢性心力衰竭，認為中藥穴位敷貼聯合常規西藥治療能改善慢性心力衰竭病人癥狀，提高病人生活質量及臨床獲益效能，部分研究表明其還能在一定程度上改善心臟血流動力學。但鑒于納入文獻數量及質量有一定的局限性，得出的結果僅作為臨床診療的提示與參考，今后應開展多中心、雙盲、隨機對照試驗，以提供更多確切依據。