腎素-血管緊張素系統阻斷劑與腦卒中二級預防的研究進展

楊大鴻，侯玉立

腎素-血管緊張素系統(RAS)是人體重要的體液調節系統，既存在于循環系統，也存在于血管、腎臟、中樞等組織中，對水、電解質等內環境穩態的維持及血壓的調節具有重要作用，同時也參與腦卒中的病理生理過程。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是主要的腎素-血管緊張素系統阻斷劑，對腦卒中的二級預防具有重要作用。然而目前關于ACEI和ARB對腦卒中二級預防藥物的選擇尚未完全闡明，二者對于降低腦卒中復發風險孰優孰劣尚有爭議。現對ACEI和ARB在腦卒中二級預防中的臨床應用情況進行綜述，為腦卒中的二級預防提供參考。

1 腦卒中概述

腦卒中是一種常見的腦血管病，具有高發病率、高死亡率、高致殘率和高復發率的特點，是造成全球傷殘調整生命年(disability-adjusted life-years，DALY)丟失的第二大原因[1]，同時也是我國居民致殘和死亡的首要原因。美國每年約有780 000人新發或復發腦卒中，其中約20%為致死性卒中[2]。我國缺血性腦卒中病人發病后1個月內病死率為2.3%～3.2%[3-4]，3個月時病死率為9.0%～9.6%，1年病死率為14.4%～15.4%，首年致死/致殘率為33.4%～33.8%[5-6]。既往腦卒中和短暫性腦缺血發作(TIA)病人再發腦卒中風險高[7]。一項薈萃分析提示，腦卒中后1個月累積復發風險為3.1%，1年為11.1%，而10年再發風險高達39.2%[8]。此外，TIA病人也有較高卒中復發率，90 d累積卒中風險達17%[9]。在我國，缺血性卒中病人1年復發率為11.2%，為社會、家庭帶來沉重經濟負擔。因此，降低腦卒中復發率是我國腦血管疾病防治的重要衛生課題。

2 降壓治療對腦卒中二級預防的重要性

腦卒中的危險因素根據是否可以干預分為兩類，非干預的危險因素包括高齡、性別(男性大于女性)、種族(亞洲人及黑種人好發)及家族史；可干預的危險因素包括高血壓、脂代謝異常、糖代謝異常和糖尿病、吸煙、睡眠呼吸暫停、高同型半胱氨酸血癥等。其中高血壓是腦卒中復發最重要的獨立危險因素，持續有效控制血壓可以顯著降低腦卒中事件的復發風險[10-12]。我國開展的腦卒中后降壓治療研究(Post-stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS)是第1個證實腦卒中二級預防降壓治療有效性的隨機對照試驗，研究結果顯示，降壓治療組相對于對照組，腦卒中復發風險降低30%[13]。Rodgers等[14-15]研究同樣表明，收縮壓降低10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦卒中復發風險降低28%。隨后多項薈萃分析均證實，降壓治療可以顯著降低既往腦卒中和TIA病人的再發腦卒中風險，且效果與降壓幅度呈正相關[16-17]。因此，嚴格控制高血壓是腦卒中二級預防最重要的干預手段。

3 RAS及其阻斷劑的作用機制

研究表明，循環系統及組織中的RAS參與調節維持機體內環境穩態。腦組織中同樣存在完整的RAS[18]，如圖1[19]所示。RAS是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅲ、血管緊張素Ⅱ 1型及2型受體等組成。腎素是由腎小球旁細胞分泌的蛋白水解酶，將血管緊張素原裂解為血管緊張素Ⅰ，隨后經肺循環，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉換酶的作用下水解為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ作為RAS最重要的效應肽，在腦中存在兩種受體，即血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)及血管緊張素Ⅱ2型受體(angiotensin Ⅱtype 2 receptor，AT2R)。AT1R在腦組織中廣泛表達，血管緊張素Ⅱ通過AT1R介導交感活性增加[20]、血管收縮、水鈉潴留、血管內皮損傷及纖維化、激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和氧自由基的形成[21-22]，產生血壓升高、氧化應激反應、動脈粥樣斑塊形成[23]等作用。AT2R在成年人腦組織中表達水平較低，在組織受到損傷如腦卒中及心肌梗死等病理情況下表達上調。AT2R的激活產生與AT1R拮抗的作用，通過介導局部一氧化碳及前列腺素的合成，引起缺血區腦血管擴張，改善缺血區供血，并參與了細胞分化及組織修復的調控，發揮抗氧化、抗炎癥反應和神經保護作用。Fournier等[24]在腦卒中動物模型中，通過AT2R阻滯劑拮抗了氯沙坦的腦保護作用，提示AT2R在腦保護方面起著重要作用。ARB對腦卒中的保護作用可能是通過雙重途徑實現的，一方面選擇性阻滯血管緊張素Ⅱ與AT1R結合，改善腦組織局部的血管收縮、抑制氧化應激反應；另一方面，通過阻滯AT1R增加AT2R的表達，舒張局部血管，改善腦血流量、調節神經元的分化生長。兩方面的共同作用最終減少腦卒中面積、減少神經元凋亡，達到腦保護的作用[25]。

圖1 RAS流程圖

ACEI類藥物通過抑制血管緊張素轉換酶，抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉化，減少血管緊張素Ⅱ的生成，進一步減少醛固酮及腎上腺素的釋放。同時，ACEI抑制緩激肽的降解，使緩激肽舒張血管作用增強，發揮降低血壓、改善局部腦組織血管收縮、減輕內皮損傷、延緩動脈粥樣硬化的作用。

4 RAS阻斷劑的二級預防試驗

4.1 ARB藥物關于腦卒中二級預防隨機對照試驗 氯沙坦終點事件干預研究(Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study，LIFE)試驗比較了氯沙坦和阿替洛爾治療對9 193例高血壓和心電圖證實的左心室肥厚病人心血管死亡、心肌梗死和腦卒中的主要復合終點，病人平均年齡為66.9歲，其中包含728例既往腦卒中病史病人，平均隨訪治療4.8年，氯沙坦組腦卒中復發率低于阿替洛爾組[RR=0.70，95%CI(0.46，1.08)]，提示氯沙坦對于腦卒中二級預防優于阿替洛爾[26]。老年人認知功能與預后研究(Study on Cognition and Prognosis in the Elderly，SCOPE)試驗共隨訪了4 937例老年高血壓病人，平均年齡為77.1歲，包含既往腦卒中病史病人194例，評估坎地沙坦與安慰劑(同時加用利尿劑常規治療)對于主要血管事件和高血壓相關認知功能的影響，隨訪3.6年，結果兩組血壓水平降低幅度相似，坎地沙坦組較安慰劑組腦卒中復發風險降低了62%[RR=0.38，95%CI(0.15，0.99)，P=0.047]，同時使腦卒中后發生主要血管事件的風險降低了64%[RR=0.36，95%CI(0.18，0.73)，P=0.004]，提示坎地沙坦對于腦卒中的二級預防作用顯著[27]。纈沙坦抗高血壓長期應用評價研究(the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation，VALUE)評估了基于纈沙坦與氨氯地平方案對高血壓伴高心血管事件風險的15 245例平均年齡為67.3歲的病人隨訪治療4.2年的心血管發病率和死亡率，其中包含既往腦卒中病史病人3 014例，結果顯示，纈沙坦組腦卒中復發率低于氨氯地平組[HR=0.92，95%CI(0.71，1.18)，P=0.027]，腦卒中后心血管事件發病率及死亡率差異無統計學意義(P>0.05)[28]。依普沙坦和尼群地平對腦卒中再發率和死亡率的影響比較研究(The Morbidity and Mortality after Stroke，Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention，MOSES)共納入1 405例高血壓合并腦血管病史的病人，平均年齡67.9歲，隨訪2.5年，兩組血壓水平降低幅度相似，依普沙坦組卒中復發率顯著低于尼群地平組[發病密度比=0.75，95%CI(0.58，0.97)，P=0.026]，全因死亡率和所有血管事件發生率顯著低于尼群地平組[發病密度比=0.79，95%CI(0.66，0.96)，P=0.014][29]。避免腦卒中二級預防(Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes trial，PROFESS)試驗共納入20 332例既往缺血性腦卒中病史病人，平均年齡66.2歲，旨在證實ARB類藥物對腦卒中的二級預防作用，隨訪2.5年，結果顯示，替米沙坦組未能顯著減少腦卒中病人的卒中復發率[HR=0.95，95%CI(0.86，1.04)，P=0.23][30]。日本的坎地沙坦抗高血壓存活率評價研究(Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan，CASE-J)共入選4 728例高危高血壓病病人，平均年齡63.9歲，其中既往腦卒中病人473例，分別予以坎地沙坦及氨氯地平方案治療，平均隨訪3.2年，結果顯示，坎地沙坦組腦卒中復發率高于氨氯地平組[RR=1.61，95%CI(0.73，3.58)]，腦卒中后主要血管事件發生率也高于氨氯地平組[RR=1.36，95%CI(0.77，2.40)][31-32]。但CASE-J實驗證實坎地沙坦較氨氯地平能顯著降低高血壓病人新發糖尿病的風險[HR=0.64，95%CI(0.43，0.97)，P=0.031][31-32]。詳見表1。SCOPE、VALUE、MOSES試驗雖然證實了ARB類藥物在腦卒中二級預防中的重要作用，但其局限性在于樣本量較小，證據力度有限。因此，ARB對于腦卒中二級預防證據仍需要通過大型研究證實。

表1 ARB類藥物降低腦卒中復發風險的主要臨床隨機對照試驗證據

4.2 ACEI藥物關于腦卒中二級預防隨機對照試驗 雷米普利心臟病的預防評價研究(Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE)[17，33-35]比較了ACEI類藥物雷米普利與安慰劑對9 297例心血管疾病高危病人的預防作用，平均年齡66歲，其中包括既往腦卒中或TIA病史病人1 013例，隨訪5年，結果顯示，雷米普利較安慰劑腦卒中再發率降低了13%[RR=0.87，95%CI(0.59，1.27)]。雷米普利降壓作用輕微，收縮壓平均下降3.3 mmHg，舒張壓平均下降1.4 mmHg，提示ACEI在不改變或破壞腦組織的自動調節機制的同時，還具有血管保護機制，發揮改善內皮功能障礙及抗氧化的作用。培哚普利預防腦卒中復發研究(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS)將有腦卒中或TIA病史的6 105例病人隨機分為治療組與安慰劑組，分別給予培哚普利(由醫生決定是否額外予以吲達帕胺)和安慰劑治療，平均年齡65歲，隨訪3.9年，結果顯示，治療組腦卒中再發率較安慰劑組低28%，且高血壓和非高血壓病人的腦卒中再發降低風險相似[11]。因此，該研究認為對于腦卒中二級預防的病人，無論血壓水平如何，都可考慮培哚普利聯合吲達帕胺治療。我國開展的關于降壓治療對我國腦血管病病人腦卒中再發預防的多中心隨機雙盲對照臨床研究共納入1 520例既往具有腦卒中或TIA發作病史的病人，隨機分為培哚普利(或加吲達帕胺)治療組或安慰劑對照組，隨訪4年，治療組腦卒中再發率(8.8%)較對照組(19.4%)明顯降低，相對危險下降55%，心肌梗死發生(1.4%與2.8%)危險下降48%，總死亡(6.3%與9.8%)危險減少36%，且結果提示降壓治療對有無高血壓病病人均獲益[36]。詳見表2。可見，ACEI的作用已經從降壓方面延伸至重要臟器保護方面，是腦卒中二級預防的重要藥物。

表2 ACEI類藥物降低腦卒中復發風險的主要臨床隨機對照試驗證據

5 ACEI與ARB用于腦卒中的二級預防

ACEI和ARB均通過RAS系統發揮腦保護作用。ACEI通過抑制血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ而減少了血管緊張素Ⅱ的生成，然而，研究發現，使用ARB后血管緊張素Ⅱ的水平是升高的。ARB的腦保護是通過抑制AT1R，逆轉血管重構及激活AT2R，調節腦血流及細胞的生長分化兩方面共同實現的。ACEI由于抑制了血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，降低了血管緊張素Ⅱ的水平，從而影響了AT2R上述腦保護作用的實現。同時，有研究指出，高水平的緩激肽使腦血管普遍擴張，非缺血區的腦血管擴張引起“竊血現象”，導致缺血梗死區缺血情況進一步惡化[37]。同時，ARB類藥物除阻斷血管緊張素轉化酶產生的血管緊張素Ⅱ的作用外，還抑制糜蛋白酶等形成血管緊張素Ⅱ的作用，進一步增強降壓及腦保護作用。這些可能提示ARB的腦保護作用要優于ACEI類藥物。

2016年，一項薈萃分析對ARB類藥物和ACEI類藥物的腦卒中二級預防作用進行了比較，提示ARB對于預防腦卒中復發的治療有優于ACEI的趨勢[38]。大型臨床隨機對照試驗比較了替米沙坦和雷米普利對腦卒中的預防作用，共納入心血管病高危病人25 620例，結果提示，ARB類單藥治療優于ACEI單藥治療療效[39-40]。

6 小 結

腦卒中是神經內科常見疾病，具有較高的死亡率、致殘率及復發率。目前，關于腦卒中降壓治療的研究很多，但關于ACEI和ARB用于腦卒中后二級預防尚未獲得一致性循證醫學的證據支持，對于藥物的具體選擇尚未完全闡明，未來仍需開展大型隨機對照試驗，進一步指導臨床治療。