卡巴拉汀聯合左旋多巴治療中晚期帕金森病的認知功能障礙及對血清EGF及Aβ1-42的影響

周俊梅 楊幸文 白永杰

鄭州市第二人民醫院，河南 鄭州 450000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種中老年人常見的慢性神經系統的退行性疾病，病理機制為大腦中產生多巴胺的神經元變性使多巴胺合成減少，乙酰膽堿系統相對亢進，進而病人出現一系列運動癥狀以及注意力、理解力、記憶力減退等認知功能障礙癥狀，甚至可以引起癡呆[1-2]，嚴重影響著患者的日常生活。而早期的診斷與治療可以延緩PD患者的認知功能障礙。多巴胺的前體藥物左旋多巴能通過血腦屏障并轉化為多巴胺，可以有效緩解PD患者的運動癥狀，是臨床中的常用藥物，然而左旋多巴長期單獨應用時不良反應多且效果差[3-5]?？ò屠∈且环N膽堿酯酶抑制劑，具有調節患者體內乙酰膽堿水平以及改善認知功能的作用[6-7]。多項研究表明血清表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)水平以及淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)水平對PD患者的認知功能以及病情具有預測作用，有利于疾病的診斷[8-10]。目前，卡巴拉汀聯合左旋多巴治療帕金森病已有相關的研究，但是二者對患者血清EDF與A1-42的影響尚無相關報道。因此，本研究采用卡巴拉汀聯合左旋多巴治療中晚期PD患者，并觀察其對PD患者認知功能障礙以及對血清EGF水平和Aβ1-42水平的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-07鄭州市第二人民醫院神經內科收治的中晚期PD患者140例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組70例。納入標準：符合中國帕金森的診斷標準[11]；經蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評估[12]具有認知障礙者(10～26分)；Hoehn-Yahr分級[13]Ⅲ～Ⅴ級；患者與家屬對本研究知情同意；遵醫行為良好者。排除標準：合并有其他嚴重的臟器疾病的患者；非PD導致的認知障礙者；對所使用的藥物存在禁忌證或同時服用其他藥物者。2組患者的年齡、性別、病程等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 2組PD患者基線資料比較

1．2治療方法對照組給予左旋多巴片(商品名：左旋多巴片，企業名稱：上海福達制藥有限公司，批準文號：H310208988，規格：0.25 g/片，100片)口服，開始時每次1片，3次/d，餐后30 min服用。以后根據患者的具體病情以及耐受情況增減劑量，每增加一次需要間隔4～7 d，每次增加劑量為2～3片，直至達到最理想的治療效果。每日最大服用量為24片，且需分4～6次服用。觀察組在對照組的基礎上口服重酒石酸卡巴拉汀膠囊(商品名：重酒石酸卡巴拉汀膠囊，企業名稱：Novartis Europharm Ltd，生產廠家：Novartis Farmaceutica S.A，Spain，批準文號：H20150650，規格：3 mg/粒，28粒)，開始服用時1次/d，每次1粒，于早飯后服用，每增加一次劑量最少需要間隔14 d，于早晚或早中晚飯后服用，每日服用劑量不超過12 mg。每4周為一個療程，所有患者均連續治療3個療程。

1．3觀察指標

1．3．1 認知功能：于干預前和干預后采用簡易精神狀態量表(MMSE)[14]、MoCA評估患者的認知功能，得分越高說明認知能力越強。

1．3．2 病情評估：于干預前和干預后采用帕金森評分量表(UPDRS)[15]，具有測評資質的醫生進行測評，包括精神與行為、日?；顒?、運動并發癥、運動檢查4個部分，得分越高說明病情越嚴重。

1．3．3 痙攣評定：于干預前和干預后采用臨床痙攣指數(CSI)[16]量表，包括腱反射、肌痙攣肌張力三部分，總分 16 分，得分越高說明肌張力越差。

1．3．4 多巴胺轉運體(DAT)：分別于治療前后采用單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)技術觀察比較2組患者的DAT活性。

1．3．6 藥物的不良反應：觀察用藥期間2組患者的不良反應發生情況。

2 結果

2．1干預前后認知功能比較干預前組間MoCA評分、MMSE評分無顯著差異(P>0.05)；干預后，2組MoCA評分、MMSE評分較干預前升高明顯(P>0.05)，且觀察組各項評分明顯優于對照組(P<0.05)。見表2。

2．2干預前后UPDRS評分比較干預前組間UPDRS評分無顯著差異(P>0.05)；干預后，2組評分均較干預前降低明顯(P<0.05)，且觀察組評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

2．3干預前后CSI評分比較干預前組間CSI評分無顯著差異(P>0.05)；干預后，2組評分均較干預前降低明顯(P<0.05)，且干預組評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2．4干預前后DAT活性比較干預前2組DAT活性評分比較無顯著差異(P>0.05)，干預后對照組與觀察組健側與患側較干預前均降低，但干預組健側降低幅度與干預前相比差異無統計學意義(P>0.05)，且干預組降低幅度低于對照組(P<0.05)。見表5。

表2 2組干預前后MoCA評分、MMSE評分比較

表3 2組干預前后UPDRS評分比較

表4 2組干預前后CSI評分比較

表5 2組干預前后DAT活性比較

2．5干預前后血清EGF與A1-42水平比較干預前血清EGF水平與A1-42水平組間無明顯差異(P>0.05)，干預后血清EGF水平較干預前降低(P<0.05)，且干預組低于對照組(P<0.05)；A1-42水平較干預前升高(P<0.05)，且干預組高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組干預前后血清EGF與A1-42水平比較

Table 6 Comparison of serum EGF and A1-42 levels before and after intervention in the 2

表6 2組干預前后血清EGF與A1-42水平比較

組別nEGF(ng·L-1)治療前治療后t值P值A落142(ng·L-1)治療前治療后t值P值對照組70777.32±89.34738.56±78.432.728<0.010.94±0.041.04±0.0414.790<0.01觀察組70774.43±96.57702.76±82.874.712<0.010.95±0.021.11±0.03134.588<0.01t值0.1842.6251.87111.713P值0.8540.010.064<0.01

2．6藥物不良反應比較用藥期間對照組出現惡心3例，頭痛 3 例，直立性低血壓2例，不良反應發生率為11.43%；觀察組出現惡心2例，腹瀉1例，頭痛 2 例、直立性低血壓1例，不良反應發生率為 8.57%，兩者不良反應發生率相比差異無統計學意義(P=0.687，χ2=1.478)。

3 討論

目前PD約有270萬人，65歲以上的老年患病率約為1.7%，且隨著老齡化的加劇，PD患者將會逐漸增多[17]。PD患者的主要病理改變為大腦黑質紋狀體中產生多巴胺的神經元發生退行性改變，多巴胺合成減少，乙酰膽堿相對增高。多巴胺對人體運動具有重要的調節作用，乙酰膽堿與人類的認知活動密切相關，多巴胺的減少以及二者水平的失衡導致患者出現靜止性震顫、運動遲緩、肌強直步態障礙等運動癥狀以及認知功能障礙甚至癡呆癥狀。相關研究表明[18]，PD癡呆的總患病率為22%～48%，而晚期PD癡呆的患病率約為84%，嚴重影響著患者的日常生活。

PD多采取對癥治療，通過補充多巴胺或者減少多巴胺的降解達到治療效果，常用藥物左旋多巴就是通過這一機制對PD患者產生作用。在本文中對照組采用左旋多巴進行治療，干預結束后，患者的肌強直、認知功能有所改善，病情得到緩解，充分證明了左旋多巴的療效。但PD是一種慢性進行性疾病，病程可長達數年。隨著疾病的進展，需要增大服藥劑量以控制逐漸加重的癥狀。然而增加藥物劑量會引起胃腸道不適、頭暈惡心等不良反應以及長時間服用導致藥效降低如“劑末現象”[19-20]。因此，臨床應用左旋多巴時多聯合其他藥物，以減少藥物的不良反應并提高療效?？ò屠∈且环N膽堿酯酶抑制劑，可以調節體內乙酰膽堿的水平，使乙酰膽堿與多巴胺處于平衡狀態，從而改善患者的認知功能，此外，MCDONALD等[21]的研究表明卡巴拉汀具有降低PD患者跌倒的作用。

目前已有相關研究將左旋多巴聯合卡巴拉汀應用于PD患者，并充分驗證了其療效[22]。本研究顯示觀察組比對照組臨床癥狀改善更加明顯。2組患者的肌痙攣、認知功能較治療前均有所改善，但觀察組改善更加明顯。2組UPDRS總評分較治療前均有所下降，但觀察組下降更加明顯；進一步比較發現觀察組病情評分中的精神行為評分、運動癥狀評分、日常生活評分均低于對照組，P<0.05；提示將卡巴拉汀聯合左旋多巴治療PD晚期患者可改善其運動癥狀與認知功能，并優于單獨使用左旋多巴。膽堿系統功能缺陷在PD患者的認知障礙、步態失衡中具有重要作用，卡巴拉汀作為膽堿酯酶抑制劑與左旋多巴聯合使用可調節PD患者體內乙酰膽堿水平，從而更好地改善PD患者的認知功能。另外，觀察組不良反應發生的例數少于對照組，但無統計學差異，可能與樣本含量較小有關，說明卡巴拉汀聯合左旋多巴用藥安全性較高。多巴胺在代謝過程中會產生醌、半胱氨酸、超氧自由基等對神經細胞有毒的物質，這也是應用左旋多巴引起不良反應的主要原因。而聯合用藥時比單獨服用左旋多巴所需的藥物劑量小，從而降低了左旋多巴引起的不良反應。

左旋多巴聯合卡巴拉汀治療中晚期PD患者具有良好的效果，可有效緩解PD患者的運動癥狀以及認知功能，值得臨床推廣應用。