腦小血管疾病血腦屏障通透性與MRI總負擔的相關性

李 曼，李 悅，高 帥，劉明熙，周 洋，左 龍，胡文立，蔣 濤*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放射科，2.神經內科，北京 100020)

腦小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)包括腔隙性梗死(lacunes)、腦白質高信號(white matter hyperintensity, WMH)、腦微出血(cerebral microbleeds, CMB)、血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces, EPVS)及腦萎縮(brain atrophy, BA)5種影像學表現[1]。CSVD發病機制尚不明確，既往研究[2]普遍認為血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)內皮功能障礙在CSVD早期發生發展中起關鍵作用。動態增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可根據藥代動力學模型進行運算，得出反映局部組織微血管通透性的定量參數，是定量評價CSVD及其他低滲漏病變BBB通透性的首選檢查方法[3]。此前有研究[4]應用DCE-MRI發現WMH、腔隙性卒中患者BBB通透性增加，但只局限于CSVD單種影像學表現與BBB通透性間的關系，未將CSVD影像學表現視為一個整體。本研究擬通過對CSVD患者進行顱腦DCE-MRI掃描并行定量分析，探討CSVD總負擔與BBB通透性之間的關系，以期為CSVD發病機制提供影像學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年4月—2017年6月104例就診于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院患者，行顱腦常規MR及DCE-MR檢查。排除標準：①有癥狀性腦卒中病史，或癥狀性頸動脈狹窄≥50%、冠心病等；②阿爾茨海默病、癲癇、退行性神經疾病及多發性硬化等；③外傷、腫瘤、感染等；④MR檢查及對比劑禁忌證，或拒絕接受MR檢查；⑤濫用藥物及酒精,精神障礙(如抑郁癥或精神分裂癥等)。采用2013年國際血管改變神經影像學標準報告小組(standards for report in vascular changes on neuroimaging, STRIVE)CSVD影像學診斷標準進行CSVD總負擔評分[5]，根據評分結果(0～5分)分為CSVD0組(0分)～CSVD5組(5分)共6組。本研究經院倫理委員會批準，檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI掃描參數 采用Siemens Prisma 3.0T MR掃描儀，64通道頭部線圈，先行常規軸位及矢狀位T1W、軸位T2W、液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)、DWI及矢狀位T1W序列掃描，參數：T1W(TR 2 000 ms，TE 9 ms)、T2W (TR 5 000 ms，TE 94 ms)、FLAIR(TR 9 000 ms，TE 81 ms)、DWI(TR 4 000 ms，TE 86 ms)，FOV為 230 mm×230 mm，層厚5 mm，矢狀位T1W(TR 2 000 ms，TE 9 ms，FOV 230 mm×230 mm，層厚3 mm)。采用容積內插屏氣檢查(volumetric interpolated breath-hold examination, VIBE)技術，先采集2個T1-mapping序列(FA 3°、15°)圖像，然后行DCE-MRI：TR 5.08 ms，TE 1.8 ms，FA 15°，FOV 230 mm×230 mm，分辨率1.2 mm×1.2 mm×3.0 mm，采集時相為60個，于第5個時相開始經肘靜脈置管團注Gd-DTPA 0.1 mmol/kg體質量，注射流率2.5 ml/s,隨后用10 ml生理鹽水沖洗，總采集時間6 min 31 s。

1.2.2 圖像處理及分析 采用Nordic ICE軟件進行圖像后處理。應用Patlak模型[6]勾畫上矢狀竇[7]，獲得動脈輸入函數(arterial input function, AIF)時間-強度曲線，行圖像運動及時間、空間校正及平滑，自動生成DCE-MRI各項定量參數偽彩圖(圖1)。由1名具有8年工作經驗的放射科主治醫師手動勾畫WMH、常規MRI表現正常的腦白質區(normal-appearing white matter, NAWM)、皮層灰質區(cortical gray matter, CGM)及深部灰質區(deep gray matter, DGM)4個區域的ROI(5 mm2)，獲得相應區域滲漏速率(Ktrans)、滲漏曲線下面積(area under the curve, AUC)及局部腦血漿容量(fractional blood plasma volumes, Vp)，測量CGM及WMH時避開腦脊液；各參數均測量4次，取平均值作為結果。

1.2.3 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件。以±s表示正態分布計量資料，采用單因素方差分析進行比較，繼而以SNK多重比較檢驗確定兩兩間差異。對連續變量非正態分布數據采用中位數(上下四分位數)表示，用Kruskal-Wallis檢驗進行比較。計數資料以例數(百分比)表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率法進行比較。采用Spearman相關分析觀察NAWM、

圖1 患者女，77歲 A.FLAIR序列圖像； B～D.經Patlak模型處理后獲得的相應層面Ktrans(B)、AUC(C)、Vp(D)偽彩圖

WMH、CGM及DGM的Ktrans、Vp、AUC與CSVD總負擔的相關性，P<0.05為差異有統計學意義；行單因素回歸分析，并以多因素線性回歸分析校正年齡、性別和血管危險因素。

2 結果

2.1 一般資料 最終納入99例，男49例，女50例，年齡49～90歲，平均(70.3±9.1)歲。CSVD0組23例，CSVD1組25例，CSVD2組17例，CSVD3組14例，CSVD4組12例，CSVD5組8例，組間性別差異無統計學意義(P>0.05)，年齡差異有統計學意義(P<0.01)，高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及體質量指數(body mass index, BMI)等差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 BBB通透性與CSVD總負擔的關系 各組NAWM、WMH、CGM及DGM 4個區域Ktrans及AUC差異均有統計學意義(P均<0.05)，NAWM與DGM Vp差異有統計學意義(P均<0.05)，余差異均無統計學意義(P均>0.05)。各區域CSVD總負擔較高者具有較大的Ktrans和AUC，NAWM及DGM區域的Vp隨患者CSVD總負擔增高而降低。見表2。

2.3 相關性分析 分別以Ktrans、AUC和Vp為因變量，以CSVD總負擔評分為自變量進行單因素線性回歸分析；再以Ktrans、AUC和Vp分別為因變量，以年齡、性別及血管危險因素、CSVD總負擔為自變量進行多因素線性回歸分析。NAWM、WMH、CGM及DGM 4個區域的Ktrans、AUC與CSVD總負擔呈正相關(P均<0.05)，NAWM、CGM及DGM 3個區域的Vp與CSVD總負擔呈負相關(P均<0.05)。見表3。

表1 各組基線資料及臨床特征比較

表2 各組不同區域Ktrans值，AUC值及Vp值比較

3 討論

本研究結果顯示，NAWM、WMH、CGM和DGM 4個區域CSVD總負擔與Ktrans、AUC呈正相關，即隨著CSVD總負擔評分增高，BBB通透性增加；在NAWM、CGM和DGM 3個區域，CSVD總負擔增加而Vp降低。既往研究[4,8-9]顯示CSVD患者BBB通透性增加，但多僅關注腔隙性腦卒中、WMH及EPV等單個CSVD影像學表現與BBB通透性的關系。CSVD常同時存在多種影像學表現，CSVD總負擔可能較單一表現更適合用于評價。本組CSVD患者NAWM、WMH、CGM和DGM 4個區域的BBB通透性增加，且與疾病嚴重程度相關。既往研究[4]對首發腔隙性腦卒中的CSVD患者和輕度血管性認知功能障礙患者進行DCE-MRI觀察，發現NAWM、WMH和CGM 3個區域Vp明顯高于對照組，但組間NAWM、WMH、CGM、DGM 4個區域的Ktrans差別無統計學意義；本研究結果與之存在不同，原因可能在于觀察對象不同：本研究排除了癥狀性腦卒中患者，以防止癥狀性腦卒中對實驗結果的影響。本研究團隊此前曾觀察腦小血管病的BBB通透性[10]，其中CSVD總負擔僅包括腔隙、WMH、CMB及EPVS等，未包括腦萎縮，而腦萎縮也是CSVD的重要影像學表現之一[1]，故本研究加以進一步完善。

CSVD與BBB通透性改變的病理生理機制尚未完全清楚[5]。有學者[11]應用腦卒中易感型自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive stroke-prone rats, SHRSP)進行一系列實驗，推測BBB破壞可能是CSVD的主要病理始動因素。BBB是腦組織與血液間的結構及生理屏障，由毛細血管內皮細胞、基底膜、星形膠質細胞、周細胞和神經元組成[12]，內皮細胞是BBB的主要結構，具有連續的細胞間緊密連接、極低的胞吞作用和開窗孔。緊密連接是維持BBB的最主要結構[13]，可防止血管內物質滲漏到腦實質內,其功能破壞會導致血漿內容物外滲，進而改變細胞極性，影響細胞轉運機制[12,14]，引發炎性反應和氧化應激，進而引起腦內小血管壁玻璃樣變性、血管周圍水腫和神經毒性損傷，導致神經纖維密度下降，髓鞘脫失，少突膠質細胞軸突損傷，星形膠質細胞增生、腫脹，神經突起瓦解，小神經膠質細胞激活[15]，致CSVD出現多種影像學表現。

表3 不同區域Ktrans、AUC及Vp與CSVD總負擔間相關及回歸分析結果

本研究發現CSVD患者NAWM、CGM和DGM 3個區域 Vp減低，且隨CSVD總負擔增加逐漸減低。既往研究[16]發現CSVD患者WMH和NAWM區域腦血流量減低，其原因一方面可能是腦組織容積減小、總體耗氧量及代謝率減低、局部血流灌注代償性減少[17]，另一方面則是神經血管單位內的各種細胞，包括星形膠質細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞和周細胞，在組織灌注和血流動力學反應中起作用，CSVD患者一氧化氮合酶受損，內皮細胞功能破壞，引起血管平滑肌細胞松弛及平滑肌細胞減少，導致灌注壓下降，且其毛細血管丟失及功能異常也可導致局部腦血流灌注減低[18]。

本研究的局限性：為單中心橫斷面研究，觀察對象非屬社區隨機抽樣人群，糖尿病、高血壓等基礎病的患病率較高，CSVD總負擔評分可能高于社區人群；手動測量DCE-MRI參數，測量4次取平均值可在一定程度上減小誤差；無法確定BBB通透性改變與CSVD總負擔間的確切因果關系以及BBB通透性對CSVD的發展是否存在影響。

綜上所述， CSVD患者全腦BBB通透性增高與其CSVD總負擔相關；BBB受損可能是CSVD病理生理過程的關鍵因素之一。