口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的差效預(yù)測(cè)模型建立及外部驗(yàn)證

劉志佳，賈金富，馮偉，王皓潔，，張樹(shù)建，劉志杰，詹江華△

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IHs）是兒童常見(jiàn)的體表良性腫瘤之一，患病率為3%～10%，而在早產(chǎn)兒中可高達(dá)20%以上［1-2］。除少部分（生長(zhǎng)隱蔽、體積小或穩(wěn)定狀態(tài)）血管瘤可自然消退外，多數(shù)仍需積極治療［3］。目前大量研究證實(shí)口服普萘洛爾治療血管瘤的有效性和安全性明顯優(yōu)于其他治療方法（如糖皮質(zhì)激素［4］、激光照射及電化學(xué)治療［5］等），已成為國(guó)內(nèi)外治療IHs的首選推薦方案。然而研究表明，口服普萘洛爾治療IHs后仍有部分患者效果欠佳［6］。盡早識(shí)別口服普萘洛爾治療IHs差效的患兒，對(duì)于該病的個(gè)體化治療及加強(qiáng)醫(yī)患溝通至關(guān)重要。但目前尚缺乏關(guān)于影響其療效相關(guān)因素的綜合報(bào)道，對(duì)療效進(jìn)行判斷的預(yù)測(cè)模型更為少見(jiàn)。本研究根據(jù)國(guó)際通用的TRIPOD清單和闡述文件［7］要求，新建預(yù)測(cè)模型并經(jīng)過(guò)本中心其他樣本或其他中心樣本的外部驗(yàn)證，以評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取天津市兒童醫(yī)院及新疆烏魯木齊兒童醫(yī)院2011年6月—2018年12月間口服普萘洛爾治療IHs的患兒為建模組并建立療效預(yù)測(cè)模型，另收集2019年1月—10月兩院收治的此類患兒作為驗(yàn)證組進(jìn)行外部驗(yàn)證。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整，治療期間定期隨訪者。（2）口服普萘洛爾治療前及治療期間未行其他治療（如使用糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)春新堿、硬化劑及激光等）。（3）停藥時(shí)年齡＜3歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并難以精確測(cè)量病灶范圍的內(nèi)臟器官血管瘤（如肝臟、顱內(nèi)及脾等）。（2）治療期間因各種原因未規(guī)律服藥或擅自終止服藥者。（3）病灶大小無(wú)法進(jìn)行測(cè)量者。

1.2研究方法 回顧性收集建模組患兒的臨床資料，包括胎齡、出生體質(zhì)量、性別、病灶部位（頭頸、四肢、軀干及會(huì)陰部）、病灶數(shù)目（單發(fā)、多發(fā)）、病灶大小（最大直徑＜5 cm、5～10 cm及＞10 cm）、病灶類型（淺表、深部及混合型）、血管瘤出現(xiàn)及服藥年齡等。其中，對(duì)于多發(fā)血管瘤的病灶大小計(jì)算方式為多處病灶最大直徑之和，對(duì)于病灶部位不同者則以瘤體較大者為準(zhǔn)。在差效預(yù)測(cè)模型建立后收集驗(yàn)證組患兒胎齡、出生體質(zhì)量、病灶大小及服藥年齡等臨床資料。

1.3治療方式 所有患兒在口服普萘洛爾前均進(jìn)行詳細(xì)的查體、實(shí)驗(yàn)室檢查及評(píng)估，以排除普萘洛爾使用禁忌證。由于目前尚無(wú)普萘洛爾的口服液，將鹽酸普萘洛爾片（國(guó)藥準(zhǔn)字H32020133，10 mg/片，江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司）碾碎，加入10 mL溫開(kāi)水，制備成l g/L溶液，注射器抽取對(duì)應(yīng)劑量服用。起始日劑量為0.5～1.0 mg/kg，每8 h 1次，治療開(kāi)始后心電監(jiān)護(hù)24 h無(wú)異常后增加至日劑量2.0 mg/kg，每8 h 1次，餐后服用。服藥后在外科門診定期隨訪瘤體變化情況，并根據(jù)患兒體質(zhì)量調(diào)整藥物劑量。血管瘤完全消退或服藥滿12個(gè)月的患兒開(kāi)始逐漸減量停藥，2周后完成（前1周劑量減半，后1周服藥次數(shù)減半）。

1.4療效判斷 基于服藥前及停藥時(shí)對(duì)病灶的查體、拍照及超聲測(cè)量所記錄的變化情況，將療效分為優(yōu)、良、中、差4級(jí)。病灶外觀完全或幾乎消失為優(yōu)，病灶體積縮小至原體積一半及以下為良，病灶體積有縮小但未達(dá)到原體積一半為中等，病灶體積無(wú)變化或增大為差［8］。本研究將療效優(yōu)、良患兒定義好效組，療效中、差患兒定義為差效組。病灶體積由超聲或根據(jù)外觀長(zhǎng)（a）、寬（b）由公式V=π/6［（a×b）3/2］計(jì)算。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2007對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行雙人核對(duì)錄入，SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，MedCalc 15.0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線。首先對(duì)研究變量進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析，將篩選出的影響口服普萘洛爾治療IHs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)測(cè)模型構(gòu)建，利用ROC曲線下面積對(duì)預(yù)測(cè)模型區(qū)分度進(jìn)行量化。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本臨床資料 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)患兒698例，其中建模組585例，驗(yàn)證組113例。建模組男194例，女391例；胎齡30.1～40.1周，其中早產(chǎn)兒（＜37周）316例（54%）；出生體質(zhì)量1 620～4 020 g，低出生體質(zhì)量（＜2 500 g）360例（61.5%）；血管瘤為生后72 d內(nèi)出現(xiàn)，其中生后2周內(nèi)出現(xiàn)324例（55.4%）；服藥時(shí)年齡0.7～23.3個(gè)月，其中服藥年齡≤3個(gè)月313例（53.5%）。按照口服普萘洛爾治療IHs的效果將建模分析患兒分為好效組371例（63.4%），其中療效優(yōu)204例，良167例；差效組214例（36.6%），其中療效中等129例，差85例。

2.2 影響療效的單因素分析結(jié)果 好效組患兒胎齡、出生體質(zhì)量、病灶大小、服藥年齡、血管瘤類型與差效組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組間性別、發(fā)病年齡、病灶部位及數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3 影響療效的多因素回歸分析及差效預(yù)測(cè)模型建立 將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，以胎齡（＜37周=1；≥37周=0）、出生體質(zhì)量（＜2 500 g=1；≥2 500 g=0）、服藥年齡（≤3個(gè)月=1；＞3個(gè)月=0）、血管瘤類型（淺表=0；深部=1；混合=2）及大小（＜5 cm=0；5～10 cm=1；＞10 cm=2）為自變量，療效為因變量（好效=0；差效=1）。結(jié)果顯示胎齡＜37周、出生體質(zhì)量＜2500g、病灶大小（病灶5～10 cm、＞10 cm相對(duì)于＜5 cm）及服藥年齡＞3個(gè)月是口服普萘洛爾治療IHs差效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。對(duì)上述4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行共線性診斷，方差膨脹因子分別為1.041、1.044、1.021和1.011，提示4個(gè)危險(xiǎn)因素不存在多重共線性。據(jù)此建立差效預(yù)測(cè)模型：P=ex/（1+ex），其中e為自然對(duì)數(shù)，X=1.082+0.680×（胎齡）+0.665×（出生體質(zhì)量）-0.920×（服藥年齡）+0.375×（病灶5～10 cm）或+1.327×（病灶＞10 cm）。當(dāng)P＞0.50時(shí)認(rèn)為口服普萘洛爾療效較差的可能性大，擬合度檢測(cè)提示預(yù)測(cè)模型的擬合度良好（P=0.766），預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積（AUC）為 0.779（95%CI：0.740-0.818，P＜0.01），見(jiàn)圖1。

Tab.1 Single factor analysis of the effect on the efficacy of IHs in the modeling group表1 建模組影響IHs療效的單因素分析 例

Tab.2 Logistic regression analysis of the effects of oral propranolol on IHs表2 影響口服普萘洛爾治療IHs的Logistic回歸分析

2.4 口服普萘洛爾治療IHs差效預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)b證結(jié)果 外部驗(yàn)證組113例患兒中好效83例（73.5%），差效30例（26.5%）。與好效組相比，差效組中胎齡＜37周、出生體質(zhì)量＜2 500 g、病灶大小（病灶5～10 cm、＞10 cm相對(duì)于＜5 cm）及服藥年齡＞3個(gè)月患兒比例升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。差效預(yù)測(cè)模型外部驗(yàn)證患兒的AUC為0.772（95%CI：0.639～0.784，P＜0.01），見(jiàn)圖2。其對(duì)差效患兒預(yù)測(cè)的敏感度及特異度分別為66.33%、85.54%，說(shuō)明該模型的區(qū)分度良好。

Fig.1 ROC curve and AUC of the prediction model in the modeling group圖1 預(yù)測(cè)模型在建模組患兒的ROC曲線及AUC

Tab.3 Baseline data of gestational age,birth weight,lesion size and age of medication in the validation group表3 驗(yàn)證組患兒胎齡、出生體質(zhì)量、病灶大小及服藥年齡的基線資料 例

Fig.2 ROC curve and AUC of the prediction model in the validation group圖2 預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證組患兒的ROC曲線及AUC

3 討論

3.1 IHs的概述 IHs是以血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為主的真性血管瘤，所有病變?cè)诔錾髱字軆?nèi)均可出現(xiàn)［3，9］。研究表明，IHs在女孩、早產(chǎn)兒中出現(xiàn)的概率更高，以頭頸部最多見(jiàn)，其次是軀干和四肢［10］。IHs具有明確的自然病程，即增生、穩(wěn)定及消退期［3］。根據(jù)腫瘤組織累及的深淺將其分為淺表、深部及混合型血管瘤。淺表血管瘤起源于真皮淺層，常呈鮮紅色，隨著增殖顏色漸加深可至暗紫色；深部血管瘤位于真皮深層或皮下組織內(nèi)，外觀呈藍(lán)色或無(wú)色；而混合血管瘤起源于真皮淺層和真皮深處或皮下組織內(nèi)［9］。研究發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾可通過(guò)促進(jìn)血管收縮、抑制細(xì)胞增生及血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及通過(guò)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）作用于血管瘤從而抑制IHs增殖［11-12］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)2019年版《口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤專家共識(shí)》已明確指出普萘洛爾在IHs中的服藥適應(yīng)證及服藥方式（劑量、頻次）［1］，本研究治療方案基本符合該指南。對(duì)于口服普萘洛爾療效較差的IHs，應(yīng)盡早采取聯(lián)合方案，如口服普萘洛爾+脈沖激光［13］、注射硬化劑［14］、外用β受體阻滯劑［15］及糖皮質(zhì)激素［16］等。由于該方案需長(zhǎng)期服藥，對(duì)患兒家屬的依從性要求較高，造成其期望值較高，若在長(zhǎng)期堅(jiān)持治療后效果欠佳會(huì)給患兒及家屬造成嚴(yán)重心理負(fù)擔(dān)。因此，探討影響口服普萘洛爾對(duì)IHs差效的影響因素并建立療效預(yù)測(cè)模型，提高對(duì)此類高危患者的早期識(shí)別和篩選能力，不僅可指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，也能在醫(yī)患溝通中給患兒家屬提供相應(yīng)的預(yù)測(cè)參考。

3.2 口服普萘洛爾治療IHs差效的預(yù)測(cè)模型建立及評(píng)估 本研究發(fā)現(xiàn)，患兒胎齡＜37周、出生體質(zhì)量＜2 500 g、病灶大小（病灶5～10 cm、＞10 cm相對(duì)于＜5 cm）及服藥年齡＞3個(gè)月是口服普萘洛爾治療IHs差效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究中指出，口服普萘洛爾治療IHs越早，其療效越好，服藥年齡≤3個(gè)月的療效明顯優(yōu)于＞3 個(gè)月［2，8，17］。其原因可能為服藥年齡越小，IHs的生長(zhǎng)處于增殖期，此時(shí)普萘洛爾對(duì)血管增生的抑制效果更好。Brazzelli等［17］對(duì)24例皮膚血管瘤研究發(fā)現(xiàn)，口服普萘洛爾治療IHs在早產(chǎn)兒中療效優(yōu)于足月兒。這與本研究結(jié)果不符，筆者認(rèn)為可能與Brazzelli等研究納入樣本量較小（僅24例）有關(guān)。研究表明，早產(chǎn)兒較足月兒血管瘤更易出現(xiàn)破潰，使病情加重［18］。筆者在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)或低體質(zhì)量?jī)貉芰隹诜蛰谅鍫柕念A(yù)后較差。分析原因如下：（1）早產(chǎn)兒（或低出生體質(zhì)量?jī)海┏Ｔ谛律鷥嚎浦委熐壹覍俑P(guān)注其喂養(yǎng)及生長(zhǎng)情況，對(duì)于局部血管瘤的治療不及時(shí)，造成服藥時(shí)間較晚（＞3個(gè)月）而影響預(yù)后。（2）目前尚無(wú)早產(chǎn)兒（或低出生體質(zhì)量?jī)海┓幠挲g的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（其常合并先天性心臟病，心功能較差，臨床醫(yī)生對(duì)于服藥禁忌證的把握不明確），有學(xué)者建議在出生后2～3周服藥，但臨床上出于安全考慮，多在1個(gè)月后服藥［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，病灶直徑5～10 cm、＞10 cm相對(duì)于＜5 cm差效率更高。而侯昉等［8］研究發(fā)現(xiàn)，病灶直徑＞10 cm與10 cm以內(nèi)無(wú)明顯差異。血管瘤大小與口服普萘洛爾療效目前尚少見(jiàn)報(bào)道，國(guó)外常采用顏色及質(zhì)地情況衡量血管瘤嚴(yán)重程度，并非病灶大小。本研究由于病例數(shù)較多，為盡可能排除非標(biāo)準(zhǔn)攝像的影響，所以采用客觀性大小進(jìn)行評(píng)估，其臨床價(jià)值需進(jìn)一步驗(yàn)證。將胎齡、出生體質(zhì)量、病灶大小及服藥年齡等4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行差效預(yù)測(cè)模型的建立，擬合度檢測(cè)提示預(yù)測(cè)模型的擬合度良好（P=0.766），ROC曲線下面積為0.779，說(shuō)明該預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度。

3.3 療效預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證 通常情況下，通過(guò)數(shù)據(jù)擬合而建立的預(yù)測(cè)模型會(huì)盡可能多地揭示患者臨床資料所包含的信息，導(dǎo)致模型擬合度高于臨床實(shí)際，從而導(dǎo)致模型的過(guò)度擬合［19］。此情形下，為避免內(nèi)部驗(yàn)證的擬合度與實(shí)際預(yù)測(cè)的結(jié)果不相符，對(duì)已構(gòu)建預(yù)測(cè)模型在外部數(shù)據(jù)中進(jìn)行準(zhǔn)確性評(píng)估，更能驗(yàn)證此模型的應(yīng)用價(jià)值。本研究首先對(duì)口服普萘洛爾治療IHs進(jìn)行差效預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證顯示預(yù)測(cè)模型顯示良好的區(qū)分度。但為避免在內(nèi)部驗(yàn)證的建模數(shù)據(jù)中出現(xiàn)過(guò)度擬合，筆者在建立差效預(yù)測(cè)模型后收集近期兩院收治的此類患兒臨床資料進(jìn)行外部驗(yàn)證。區(qū)分度通常采用計(jì)算ROC曲線下面積進(jìn)行評(píng)估［19］。本預(yù)測(cè)模型外部驗(yàn)證患兒的ROC曲線下面積為0.772（95%CI：0.639～0.784），其對(duì)治療差效患兒預(yù)測(cè)的敏感性及特異性分別為66.33%、85.54%，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型區(qū)分度良好。在臨床中應(yīng)盡早識(shí)別口服普萘洛爾治療IHs差效的患兒，及時(shí)采取個(gè)體化治療方案，向家屬交待病情時(shí)讓家屬對(duì)預(yù)后有相關(guān)認(rèn)識(shí)。